акромегалия, понос при СПИДе, карциноид, кровотечение из вен пищевода при циррозе

Фармакодинамика
Ланреотид представляет собой синтетический пептид, аналог природного соматостатина. Подобно природному соматостатину, ланреотид подавляет ряд эндокринных, экзокринных и паракринных механизмов. Выявлена выраженная тропность ланреотида к соматостатиновым рецепторам человека (ССР) - 2, 3 и 5, и низкая тропность к ССР – 1 и 4. Как полагают, активация ССР – 2 и 5 является основным механизмом, лежащим в основе подавления секреции гормона роста (ГР).

Ланреотид, подобно соматостатину, оказывает общее экзокринное антисекреторное действие. Он подавляет базальную секрецию игибирующих пептидов желудка и полипептидов поджелудочной железы, но не оказывает действие на секрецию пищеварительных ферментов или желудочную секрецию. Ланреотид существенно подавляет индуцируемое пищей усиление кровотока в верхней мезентериальной артерии и портальной вене. Ланреотид существенно уменьшает стимулируемую простагландином Е1 секрецию воды, натрия, калия и хлоридов в тощей кишке. Ланреотид уменьшает уровень пролактина у пациентов с акромегалией, получающих лечение в течение длительного времени.

Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры ланреотида после внутривенного введения здоровым добровольцам выявили ограниченное внесосудистое распределение с равновесным объемом распределения 13 л. Общий клиренс был 20 л/ч, период полувыведения был равен 2,5 ч, а среднее время определения препарата в плазме – 0,68 ч. В отличие от показателей при внутривенном введении, профили фармакокинетики ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия, вводимого внутримышечно или глубоко подкожно, показали продолжительность действия препарата в течение 28 дней. После инъекций Соматулина® Аутожель® здоровым добровольцам в дозах 60 мг, 90 мг или 120 мг период полувыведения составил примерно 28 дней.

Способ введения препарата (подкожно или внутримышечно) не оказывает какого-либо влияния на фармакокинетические параметры ланреотида. Уровень концентрации препарата в плазме показал дозозависимую линейность с небольшими отклонениями, связанными с индивидуальными особенностями участников исследований.

Абсолютная биодоступность препарата составляет примерно 60 %.

После однократного глубокого подкожного введения Соматулина Аутожель в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг здоровым добровольцам максимальные концентрации препарата в сыворотке крови (Cmax) 4,25 нг/мл, 8,39 нг/мл и 6,79 нг/мл были достигнуты через 8, 12 и 7 часов соответственно, с последующим медленным снижением (в среднем период полувыведения составил 23,3; 27,4 и 30,1 дня соответственно). Через четыре недели средние концентрации препарата в сыворотке составили 0,9; 1,11 и 1,69 нг/мл соответственно.

Абсолютная биодоступность составила 73,4; 69,0 и 78,4 % соответственно.

После однократного глубокого подкожного введения Соматулина Аутожель в дозе 60 мг, 90 мг или 120 мг пациентам с акромегалией значения Cmax 1,6 нг/мл, 3,5 нг/мл и 3,1 нг/мл были достигнуты через 6; 6 и 23,52 часа соответственно, с последующим медленным снижением. Через четыре недели средние концентрации препарата в сыворотке составили 0,7; 1,0 и 1,4 нг/мл соответственно.

В среднем после 4 инъекций, вводимых каждые четыре недели, уровень ланреотида в плазме достигал постоянного значения. При этом средние значения Cmax составили 3,8; 5,7 и 7,7 нг/мл для дозировок 60 мг, 90 мг и 120 мг соответственно. Средние значения Cmin составили 1,8; 2,5 и 3,8 нг/мл соответственно.

Гель для подкожного введения пролонгированного действия 60 мг:
1 мг (шприц) содержит:
действующее вещество :ланреотида ацетат 79,8 в пересчете на ланреотид 65,4 мг*
вспомогательное вещество :вода для инъекций 186,2 мг
общая масса 266,0 мг
масса, вводимая при инъекции ** 244,0 мг
вводимая доза ланреотида *** 60,0 мг.

Гель для подкожного введения пролонгированного действия 90 мг:
1 мг (шприц) содержит:
действующее вещество :ланреотида ацетат 116,4 в пересчете на ланреотид     95,4 мг*
вспомогательное вещество :вода для инъекций 271,6 мг
общая масса 388,0 мг
масса, вводимая при инъекции ** 366,0 мг
вводимая доза ланреотида *** 90,0 мг.

Гель для подкожного введения пролонгированного действия 120 мг:
1 мг (шприц) содержит:
действующее вещество :ланреотида ацетат 155,5 в пересчете на ланреотид 127,5 мг*
вспомогательное вещество :вода для инъекций 363,0 мг
общая масса 518,5 мг
масса, вводимая при инъекции ** 488,0 мг
вводимая доза ланреотида ***     120,0 мг

* Среднее содержание ланреотида основания в ланреотида ацетате 82 %, концентрация ланреотида основания в перенасыщенном растворе 24,6 % (в/в).
** Потеря массы в шприце составляет 22,0 мг для Соматулина Аутожель 60 мг и 90 мг, и 30,5 мг для Соматулина Аутожель 120 мг.
*** Количество доставляемого при инъекции ланреотида.

При одновременном применении ланреотида и циклоспорина может уменьшаться концентрация циклоспорина в крови, поэтому необходимо контролировать его концентрацию в крови.

Взаимодействие с лекарственными средствами, обладающими выраженной связью с белками крови – маловероятно, ввиду слабого связывания ланреотида с белками сыворотки (в среднем, 78 %).

В клинических исследованиях ланреотид применяли в дозах, превышающих 15 мг в день, при этом в процессе лечения серьезные побочные явления не выявлены. Описание передозировки ланреотида в лекарственной форме пролонгированного действия у людей ограничено одним случаем, когда, как сообщалось, пациенту вводилось внутримышечно 30 мг ланреотида в лекарственной форме пролонгированного высвобождения ежедневно в течение 2 месяцев (вместо 1 инъекции каждые 7 или 14 дней). Через 1 неделю после окончания терапии у 52- летнего мужчины с акромегалией, сахарным диабетом и артериальной гипертензией развился инфаркт миокарда с летальным исходом.

В случае передозировки показано проведение симптоматической терапии.

Акромегалия

Рекомендуемая начальная доза составляет 60 -120 мг каждые 28 дней.

Например, у пациентов, ранее получавших лечение Соматулином, лиофилизатом для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия в дозе 30 мг каждые 14 дней, начальная доза Соматулина Аутожель, геля для подкожного введения пролонгированного действия, должна составлять 60 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших лечение Соматулином, лиофилизатом для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, в дозе 30 мг каждые 10 дней, начальная доза Соматулина Аутожель, геля для подкожного введения пролонгированного действия, должна составлять 90 мг каждые 28 дней. У пациентов, получавших лечение Соматулином, лиофилизатом для приготовления суспензии для внутримышечного введения пролонгированного действия, в дозе 30 мг каждые 7 дней, начальная доза Соматулина Аутожель, геля для подкожного введения пролонгированного действия, должна составлять 120 мг каждые 28 дней.

В дальнейшем, в среднем после 3 инъекций с интервалом в 28 дней, доза должна подбираться индивидуально в зависимости от ответной реакции пациента (которая оценивается на основании выраженности симптомов и/или снижения уровня ГР и/или ИФР-1):

• следует увеличить дозу препарата до 120 мг каждые 28 дней, при уровне ГР выше 2,5 нг/мл, сохранении высокого уровня ИФР-1 и / или при отсутствии контроля над клиническими симптомами;
• следует сохранить дозу неизменной, если уровень ГР составляет 1–2,5 нг/ мл, уровень ИФР-1 нормален и контроль над клиническими симптомами достигнут;
• следует снизить дозу препарата до 60 мг каждые 28 дней при достижении уровня ГР ниже 1 нг/мл, нормализации уровня ИФР-1 и при достижении контроля над клиническими симптомами.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель® в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней. У этих пациентов необходимо регулярно и в долгосрочной перспективе мониторировать клинические симптомы и уровень ГР и ИФР-1.

Всем пациентам показан регулярный контроль клинических симптомов, уровня ГР и ИФР-1.

Карциноидные опухоли

Рекомендуемая начальная доза составляет 60-120 мг каждые 28 дней.

В дальнейшем доза должна подбираться в зависимости от достигнутого уменьшения симптоматики.

Пациентам, у которых на фоне терапии аналогами соматостатина достигнут эффективный контроль над заболеванием, может быть назначен Соматулин Аутожель в дозе 120 мг с увеличенным интервалом - каждые 42-56 дней.

• осложненный, нелеченный холедохолитиаз
• беременность и лактация
• повышенная чувствительность к ланреотиду или к родственным пептидам

В связи с недостаточностью клинических данных препарат противопоказан для применения у детей.

Фармакологические исследования на животных и людях показали, что ланреотид, подобно соматостатину и его аналогам, может вызвать преходящее ингибирование секреции инсулина и глюкагона. Следовательно, у пациентов с сахарным диабетом, получающих лечение Соматулином® Аутожель®, могут наблюдаться незначительные кратковременные изменения уровня глюкозы в крови. Для определения необходимости коррекции противодиабетической терапии, необходимо контролировать уровень глюкозы в крови.

В процессе лечения пациентов с акромегалией может наблюдаться незначительное снижение функции щитовидной железы, однако клинический гипотиреоз наблюдается редко (< 1 %). В связи с этим, показан контроль функции щитовидной железы.

Ланреотид может вызвать образование камней в желчном пузыре и, поэтому проведение УЗИ желчного пузыря показано как в начале лечения, так и в его процессе. Холелитиаз протекает обычно бессимптомно. При появлении симптомов желчно-каменной болезни требуется лечение.

Нарушение функции печени/почек: У больных с тяжелыми нарушениями функции почек наблюдается уменьшение примерно в 2 раза общего клиренса ланреотида в плазме с обусловленным этим увеличением периода полувыведения и АUC. При нарушении функции печени наблюдается увеличение объема распределения и среднего времени определения ланреотида в плазме, но нет изменений общего клиренса или АUC. У пожилых пациентов выявлено увеличение периода полувыведения и среднего времени определения ланреотида в плазме по сравнению с молодыми здоровыми лицами. Благодаря широкому терапевтическому окну ланреотида, в этих случаях нет необходимости изменять его дозу.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОТРАНСПОРТОМ И РАБОТАТЬ С МЕХАНИЗМАМИ

Маловероятно, что во время лечения Соматулином Аутожель ухудшается способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

повышенная чувствительность к препарату Соматулин Аутожель

• длительная терапия пациентов с акромегалией, у которых уровень ГР и/или инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) остается повышенным после оперативного лечения и/или лучевой терапии; или пациентов, которым показано проведение медикаментозной терапии. Целью терапии акромегалии является снижение ГР и ИФР-1 и, по возможности, нормализация этих показателей.
• терапия симптомов карциноидных опухолей.

тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, жжение и болезненность в месте введения, арушение функции печени, панкреатит ,образование камней в желчном пузыре.

Акромегалия

При температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике), в недоступном для детей месте. Не замораживать!

2 года.