Код АТХ: M01AC06

Клинико-фармакологическая группа: НПВС

Фармакологическое действие

Мелоксикам относится к НПВП класса оксикамов, является производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгетическое и антипиретическое действие. Выраженное противовоспалительное действие мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления. 

Механизм действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез простагландинов (известных медиаторов воспаления) в результате избирательного подавления ферментативной активности ЦОГ-2. При назначении в высоких дозах, длительном применении и индивидуальных особенностях организма селективность ингибирования ЦОГ-2 снижается. 

Мелоксикам in vivo ингибирует синтез простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке желудка или почках. Эти различия связаны с более селективным ингибированием ЦОГ-2 по сравнению с ЦОГ-1. Считается, что ингибирование ЦОГ-2 обеспечивает терапевтический эффект НПВП, тогда как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ-1 может быть причиной побочных действий со стороны желудка и почек. 

Селективность мелоксикама в отношении ЦОГ-2 подтверждена в различных тест-системах, как in vitro, так и in vivo. Селективная способность мелоксикама ингибировать ЦОГ-2 показана при использовании в качестве тест-системы цельной крови человека in vitro. Установлено, что мелоксикам (в дозах 7.5 мг и 15 мг) активнее ингибировал ЦОГ-2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция, контролируемая ЦОГ-2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ-1). Эти эффекты зависели от величины дозы. В исследованиях ex vivo показано, что мелоксикам (в дозах 7.5 мг и 15 мг) не оказывал влияния на агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.

Фармакокинетика 

Всасывание 

После приема внутрь мелоксикам хорошо всасывается из ЖКТ, о чем свидетельствует высокая абсолютная биодоступность (90%). После однократного применения мелоксикама Сmах в плазме достигается в течение 5-6 ч. Одновременный прием пищи и антацидов не изменяет всасывание. 

При применении препарата внутрь (в дозах 7.5 и 15 мг) его концентрации пропорциональны дозам. Css достигается в пределах 3-5 дней. Диапазон различий между максимальными и минимальными концентрациями препарата после его приема 1 раз/сут относительно невелик и составляет 0.4-1.0 мкг/мл при применении препарата в дозе 7.5 мг, при применении в дозе 15 мг – 0.8-2.0 мкг/мл (приведены соответственно значения Cmin и Сmах в равновесном состоянии), хотя отмечались и значения, выходящие за указанный диапазон. Cmax мелоксикама в плазме в равновесном состоянии достигается в течение 5-6 ч после приема внутрь. 

После в/м введения мелоксикам полностью абсорбируется. Биодоступность препарата составляет около 100%. После в/м введения мелоксикама в дозе 15 мг Сmах в плазме достигается приблизтельно через 1 ч. 

Распределение 

Мелоксикам очень хорошо связывается с белками плазмы, особенно с альбумином (99%). Проникает через гистогематические барьеры, а также в синовиальную жидкость. Концентрация в синовиальной жидкости составляет примерно 50% концентрации в плазме. Vd после многократного приема внутрь мелоксикама (в дозах от 7.5 мг до 15 мг) составляет около 16 л, с коэффициентом вариации от 11% до 32%, при в/м введении Vd составляет 11 л. 

Метаболизм 

Мелоксикам почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4 фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5'-карбоксимелоксикам (60% введенной дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5'-гидроксиметилмелоксикама, который также экскретируется, но в меньшей степени (9% введенной дозы). Исследования in vitro показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. 

В образовании двух других метаболитов (составляющих соответственно 16% и 4% введенной дозы препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой индивидуально варьирует. 

Выведение 

Выводится в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов. 

В неизмененном виде через кишечник выводится менее 5% величины суточной дозы, в моче в неизмененном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах. Средний Т1/2 мелоксикама варьирует от 13 до 25 ч (при в/м введении – 20 ч). 

Плазменный клиренс составляет в среднем 7-12 мл/мин после однократного приема мелоксикама, при в/м введении – 8 мл/мин. 

Фармакокинетика у особых групп пациентов 

Нарушение функции печени, а также почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести существенного влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной недостаточности увеличение Vd может привести к более высоким концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у таких пациентов суточная доза не должна превышать 7.5 мг. 

Пациенты пожилого возраста по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в равновесном состоянии немного ниже, чем у молодых пациентов. 

У женщин пожилого возраста более высокие значения AUC и длительный Т1/2, по сравнению с молодыми пациентами обоих полов.

Таблетки желтого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской; на поверхности таблеток допускается мраморность. 
1 таб. 
мелоксикам 7.5 мг 
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200) – 92.34 мг, целлюлоза микрокристаллическая (101) – 12.0 мг, натрия цитрат – 1.2 мг, повидон (K-17) – 3.36 мг, кросповидон – 1.2 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 1.2 мг, магния стеарат – 1.2 мг. 
10 шт. – блистеры (1) – пачки картонные. 
10 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.

Таблетки желтого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, с фаской и риской; на поверхности таблеток допускается мраморность. 
1 таб. 
мелоксикам 15 мг 
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (200) – 112.7 мг, целлюлоза микрокристаллическая (101) – 30.6 мг, натрия цитрат – 1.8 мг, повидон (K-17) – 4.5 мг, кросповидон – 1.8 мг, кремния диоксид коллоидный (аэросил) – 1.8 мг, магния стеарат – 1.8 мг. 
10 шт. – блистеры (1) – пачки картонные. 
10 шт. – блистеры (2) – пачки картонные.

Раствор для в/м введения желтого или зеленовато-желтого цвета, прозрачный. 
1 мл 
мелоксикам 10 мг 
Вспомогательные вещества: меглюмин (N-метилглюкамин) – 7 мг, глицин – 6 мг, полоксамер 188 – 50 мг, тетрагидрофурфурил макрогол (гликофурол) – 100 мг, натрия хлорид – 3.5 мг, 0.1М раствор натрия гидроксида – до pH 8.4-8.9, вода д/и – до 1 мл. 
1.5 мл – ампулы бесцветного стекла (5) – пачки картонные с вкладышем. 
1.5 мл – ампулы бесцветного стекла (3) – блистеры из пленки ПВХ (1) – пачки картонные. 
1.5 мл – ампулы бесцветного стекла (5) – блистеры из пленки ПВХ (1) – пачки картонные.

При одновременном применении с другими ингибиторами синтеза простагландинов, включая ГКС и салицилаты, мелоксикам может увеличивать риск возникновения язв слизистой оболочки в ЖКТ и желудочно-кишечных кровотечений вследствие их синергизма. 

Совместное назначение мелоксикама и других НПВП не рекомендуется. 

Вместе с антикоагулянтами, гепарином для системного применения, тромболитическими средствами мелоксикам повышает риск развития кровотечений. Если невозможно избежать их одновременного применения, необходимо контролировать показатели свертывающей системы крови. 

Одновременный прием с мелоксикамом антитромбоцитарных препаратов, ингибиторов обратного захвата серотонина повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль свертывающей системы крови. 

Мелоксикам может снижать почечную экскрецию лития, что приводит к увеличению его концентрации в плазме крови до токсического уровня. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего курса применения препаратов лития. 

НПВП снижают экскрецию метотрексата почками, тем самым, повышая его концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата (в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. Риск развития взаимодействия между НПВП и метотрексатом может иметь место и у пациентов, применяющих метотрексат в низких дозах, особенно у пациентов с нарушением функции почек. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль функции почек и формулы крови. Мелоксикам может усилить гематологическую токсичность метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. При совместном применении мелоксикама и метотрексата в течение 3 дней возрастает риск повышения токсичности последнего. 

Есть данные, что мелоксикам может снижать эффективность внутриматочных контрацептивных средств, однако это не доказано. При применении мелоксикама вместе с диуретиками может возникнуть риск развития острой почечной недостаточности, поэтому следует контролировать функцию почек и поддерживать адекватный уровень гидратации. 

Мелоксикам снижает эффект антигипертензивных средств (бета-адреноблокаторов, ингибиторов АПФ, вазодилататоров, диуретиков) вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими свойствами. 

Мелоксикам и антагонисты рецепторов ангиотензина II, а так же ингибиторы АПФ оказывают синергический эффект на уменьшение клубочковой фильтрации. У пациентов с существующим нарушением почечной функции это может привести к острой почечной недостаточности. 

Колестирамин, связывая мелоксикам в ЖКТ, приводит к его более быстрому выведению. 

Мелоксикам, влияя на почечные простагландины, усиливает нефротоксичность циклоспорина, что требует усиленного контроля функции почек при одновременном применении препаратов. 

Мелоксикам почти полностью разрушается путем печеночного метаболизма, приблизительно 2/3 которого проходят при участии цитохрома (CYP) Р450 и 1/3 – путем пероксидазного окисления. Возможно фармакокинетическое взаимодействие мелоксикама и других препаратов на этапе метаболизма за счет влияния их на CYP2С9 и/или CYP3А4. 

При одновременном применении с гипогликемическими средствами для приема внутрь мелоксикам может усиливать их действие, тем самым способствуя риску возникновения гипогликемии. 

Мелоксикам может ослабить действие дигоксина, кортизона, диуретиков. 

При одновременном приеме мелоксикама с антацидами, циметидином, дигоксином и фуросемидом взаимодействие на фармакокинетическом уровне не выявлено.

Симптомы: сонливость, нарушение сознания, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, печеночная недостаточность, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, остановка дыхания, асистолия. 

Лечение: специфического антидота нет. В случае передозировки препарата проводят симптоматическую терапию; при передозировке препарата в форме таблеток – промывание желудка, прием активированного угля. Форсированный диурез, защелачивание мочи, гемодиализ малоэффективны из-за высокой степени связывания препарата с белками крови.

Таблетки 
Препарат принимают внутрь, во время еды, не разжевывая. 
При остеоартрозе суточная доза составляет 7.5 мг, при необходимости может быть увеличена до 15 мг/сут. 
При ревматоидном артрите препарат назначают по 15 мг/сут, при достижении положительного терапевтического эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут. 
При анкилозирующем спондилите препарат назначают по 15 мг/сут, при достижении положительного терапевтического эффекта доза может быть снижена до 7.5 мг/сут. 
У пациентов с повышенным риском побочных реакций начальная доза составляет 7.5 мг/сут. 
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе,доза не должна превышать 7.5 мг/сут. У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. 
У пациентов с циррозом печени (компенсированным) коррекция дозы не требуется.

Раствор для в/м введения 
В/м введение препарата показано только в течение первых 2-3 дней. В дальнейшем лечение продолжают с применением пероральных форм (таблетки). Препарат вводят глубоко в/м. Препарат нельзя вводить в/в. 
Рекомендуемая доза составляет 7.5 мг (0.75 мл) или 15 мг (1.5 мл) 1 раз/сут, в зависимости от интенсивности болей и тяжести воспалительного процесса. Максимальная рекомендуемая суточная доза – 15 мг (1.5 мл). 
Учитывая возможную несовместимость, мелоксикам не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными средствами. 
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе, и пациентов с повышенным риском побочных реакций доза не должна превышать 7.5 мг (0.75 мл)/сут. Для пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести (КК более 30 мл/мин) коррекция дозы не требуется. Не следует применять препарат одновременно с другими НПВП. 
Суммарная суточная доза мелоксикама, применяемого в виде таблеток, свечей, суспензии для приема внутрь и инъекций, не должна превышать 15 мг.

• полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, ангионевротического отека или крапивницы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух и непереносимости ацетилсалициловой кислоты и других НПВП (в т.ч. в анамнезе);
• эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или недавно перенесенные;
• воспалительные заболевания кишечника (болезнь Крона или язвенный колит в стадии обострения);
• тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• тяжелая почечная недостаточность с КК менее 30 мл/мин (у пациентов, не подвергающихся гемодиализу, с подтвержденной гиперкалиемией);
• прогрессирующие заболевания почек;
• активное желудочно-кишечное кровотечение;
• недавно перенесенные цереброваскулярные кровотечения или подтвержденный диагноз заболеваний свертывающей системы крови;
• заболевания щитовидной железы (для таблеток);
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• острый инфаркт миокарда;
• период после проведения аортокоронарного шунтирования;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст до 12 лет (для таблеток);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (для раствора для в/м введения);
• наследственная непереносимость лактозы, нарушение всасывания глюкозы и галактозы, недостаточность лактазы (для таблеток);
• повышенная чувствительность к активному веществу или вспомогательным компонентам препарата (в т.ч. к другим НПВП).

С осторожностью:

• заболевания ЖКТ в анамнезе (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, заболевания печени), наличие инфекции Helicobacter pylori;
• ИБС, хроническая сердечная недостаточность;
• цереброваскулярные заболевания;
• почечная недостаточность средней степени (КК 30-60 мл/мин);
• дислипидемия/гиперлипидемия;
• сахарный диабет;
• одновременный прием пероральных ГКС (в т.ч. преднизолона), антикоагулянтов (в т.ч. варфарина), антиагрегантов (в т.ч. клопидогрела), селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (в т.ч. циталопрама, флуосетина, пароксетина, сертралина);
• тяжелые соматические заболевания;
• заболевания периферических артерий;
• пожилой возраст;
• длительное использование НПВП;
• курение;
• частое употребление алкоголя;
• тяжелые соматические заболевания;
• бронхиальная астма;
• туберкулез;
• выраженный остеопороз;

Для снижения риска развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ следует использовать минимальную эффективную дозу минимально возможным коротким курсом.

Т.к. потенциальный риск побочных реакций зависит от дозы и продолжительности лечения следует использовать минимально эффективную дозу минимально возможным коротким курсом. 

Продолжительность курса лечения устанавливают индивидуально в зависимости от течения заболевания и эффективности проводимой терапии. 

Пациенты с желудочно-кишечными заболеваниями, при применении препарата Генитрон® должны регулярно проходить обследование. Не следует назначать препарат пациентам с пептической язвой или желудочно-кишечным кровотечением. В любое время в процессе лечения при наличии или без предыдущих симптомов, серьезных желудочно-кишечных заболеваний в анамнезе, могут появиться потенциально фатальные желудочно-кишечные кровотечения, язва или перфорация. При возникновении язвенного поражения ЖКТ или желудочно-кишечного кровотечения препарат необходимо отменить. Наиболее серьезные последствия наблюдали у людей пожилого возраста. 

У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями или с факторами риска развития таких заболеваний НПВП могут увеличивать риск появления серьезных сердечно-сосудистых тромботических явлений, инфаркта миокарда, приступа стенокардии и инсульта, которые могут быть фатальными. 

При увеличении продолжительности лечения этот риск может возрастать. 

НПВП могут усилить задержку натрия, калия и воды и снижать натрийуретические эффекты диуретиков. Как следствие, у предрасположенных пациентов может возникать или усиливаться сердечная недостаточность или артериальная гипертензия. Таким пациентам рекомендуется проведение клинического мониторинга, а также у них должна поддерживаться адекватная гидратация. 

До начала лечения необходимо исследование функции почек. В случае проведения комбинированной терапии следует также контролировать функции почек. 

У пациентов со сниженным почечным кровотоком применение НПВП (НПВП ингибируют синтез почечного простагландина, что играет важную роль в поддержании почечного кровотока) может послужить причиной почечной недостаточности, проходящей при прекращении противовоспалительной терапии нестероидными средствами. 

Наибольший риск такой реакции имеет место у пациентов пожилого возраста, с дегидратацией, с хронической сердечной недостаточностью, циррозом печени, нефротическим синдромом, хроническими заболеваниями почек, которые получают сопутствующую терапию диуретическими препаратами, ингибиторами АПФ или антагонистами рецепторов ангиотензина II, или после обширных хирургических вмешательств, которые привели к гиповолемии. Таким пациентам необходим контроль диуреза и функции почек в начале терапии. В единичных случаях НПВП могут привести к интерстициальному нефриту, гломерулонефриту, ренальному медулярному некрозу или к раз витию нефротического синдрома. 

При лечении НПВП описаны отдельные случаи повышения активности трансаминаз или других показателей функции печени, которые в большинстве случаев были незначительными и временными. При стойком и существенном отклонении от нормы лечение препаратом Генитрон® следует прекратить и провести контрольные тесты. У клинически стабильных пациентов с циррозом печени нет необходимости снижать дозы препарата Генитрон®, следует проводить наблюдение за выявленными лабораторными изменениями. 

Ослабленные пациенты нуждаются в более тщательном наблюдении, поскольку побочные эффекты у них носят более тяжелый характер. Как и при лечении другими НПВП, следует с осторожностью назначать препарат пациентам пожилого возраста, у которых более вероятно снижение функции почек, печени и сердца. 

Препарат Генитрон®, как и любой другой НПВП, может маскировать симптомы основного инфекционного заболевания. 

В очень редких случаях при применении НПВП наблюдались серьезные кожные реакции (некоторые из них были фатальными) включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. 

Высокий риск появления таких реакций наблюдается в начале лечения, при этом в большинстве случаев такие реакции появлялись в течение первого месяца лечения. При первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистых оболочек или других признаков повышенной чувствительности необходимо прекратить применение препарата Генитрон®. Из-за возможного возникновения побочных эффектов с локализацией на коже и слизистых оболочках следует обращать особое внимание на появление соответствующих симптомов. 

При появлении побочных эффектов лечение препаратом следует прекратить. 

В состав препарата в форме таблеток (7.5 мг и 15 мг) входит лактоза. Поэтому данный препарат не рекомендуется принимать пациентам с врожденной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы или галактозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения возможно снижение скорости психических и двигательных реакций, поэтому необходимо воздерживаться от вождения транспорта и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Краткосрочная симптоматическая терапия при:

• остеоартрозе (артроз, дегенеративные заболевания суставов), в т.ч. с болевым компонентом;
  

• ревматоидном артрите;

• анкилозирующем спондилите (болезнь Бехтерева).

Предназначен для уменьшения боли и воспаления на момент использования, на прогрессирование заболевания не влияет.

Нежелательные явления, представленные ниже, перечислены в зависимости от анатомо-физиологической классификацииичастоты встречаемости. Частота встречаемости определяется по ВОЗ и имеет следующую градацию: очень часто (>10%); часто (>1% и <10%); нечасто (>0.1% и <1%); редко (>0.01% и <0.1%); очень редко (менее 0.01%, включая отдельные случаи). 

Со стороны системы кроветворения: нечасто – анемия; редко – изменение числа клеток крови, включая изменения лейкоцитарной формулы, лейкопения, тромбоцитопения. 

Со стороны иммунной системы: не установлено – анафилактический шок, анафилактоидные/анафилактические реакции, другие реакции гиперчувствительности. 

Со стороны нервной системы: часто – головная боль; нечасто – головокружение, сонливость. 

Нарушения психики: часто – эмоциональная лабильность; не установлено – спутанность сознания, дезориентация. 

Со стороны органа зрения: редко – конъюнктивит, нарушения зрения, включая нечеткость зрения. 

Со стороны органа слуха: нечасто–вертиго; редко– шум в ушах. 

Со стороны пищеварительной системы: часто–боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота; нечасто – скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит, стоматит, запор, вздутие живота, отрыжка; редко – гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит; очень редко – перфорация ЖКТ. 

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто – транзиторные изменения показателей функции печени (например, повышение активности трансаминаз или билирубина); очень редко – гепатит. 

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто – ангионевротический отек, зуд, кожная сыпь; редко – крапивница, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона; очень редко – буллезный дерматит, многоформная эритема; не установлено – фотосенсибилизация. 

Со стороны дыхательной системы: редко – бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте или другим НПВП. 

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто – повышение АД, чувство "прилива" крови к лицу; редко – ощущение сердцебиения. 

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – изменение показателей функций почек (повышение концентрации креатинина и/или мочевины в сыворотке крови), нарушения мочеиспускания, включая острую задержку мочи; очень редко – острая почечная недостаточность. 

Прочие: часто – периферические отеки, отек и боль в месте введения препарата (раствор для в/м введения). 

Совместное применение с лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (например, метотрексат) может спровоцировать цитопению. 

Желудочно-кишечное кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу. 

Как и для других НПВП, не исключают возможность появления интерстициального нефрита, гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.