Фармакодинамика

Паклитаксел-ЛЭНС является противоопухолевым препаратом природного происхождения, получаемым полусинтетическим путем из растения Taxus Baccata.

Механизм действия связан со способностью стимулировать "сборку" микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Вызывает дозозависимое подавление костномозгового кроветворения.

По экспериментальным данным обладает мутагенными и эмбриотоксическими свойствами, вызывает снижение репродуктивной функции.

Фармакокинетика

Всасывание

При в/в введении паклитаксела в течение 3 ч в дозе 135 мг/м C_maxсоставляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл. При в/в введении паклитаксела в течение 24 ч в дозе 135 мг/м C_maxсоставляет 195 нг/мл и AUC - 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_maxи AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузии увеличение дозы до 175 мг/м²приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, соответственно, при 24-часовом - на 87% и 26%, соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Средний V_d -198-688 л/м². Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и адсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах. При повторных инфузиях не кумулирует.

Метаболизм

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита 6-α-гидроксипаклитаксел) и CYP3CA4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-α, 3-пара-дигидроксипаклитаксел).

Выведение

Выводится преимущественно с желчью - 90%. T_1/2и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13,1-52,7 ч и 12,2-23,8 л/ч/м², соответственно. После в/в инфузии (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1,3-12,6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса. Общий клиренс - 11-24 л/кв.м.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 мл (1 флакон) содержит:

Действующие вещества:паклитаксел 6 мг (260 мг).

Вспомогательные вещества:полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Во флаконе 43,4 мл концентрата. В картонной упаковке 1 флакон.

1 мл (1 флакон) содержит:

Действующие вещества: паклитаксел 6 мг (100 мг).

Вспомогательные вещества:полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Во флаконе 17 мл концентрата. В картонной упаковке 1 флакон.

1 мл (1 флакон) содержит:

Действующие вещества:паклитаксел 6 мг (30 мг).

Вспомогательные вещества:полиоксил 35 касторового масла (макрогол глицерилгидроксистеарат), этанол безводный.

Во флаконе 5 мл концентрата. В картонной упаковке 1 флакон.

Цисплатин снижает общий клиренс паклитаксела на 20% (при этом более выраженная миелосупрессия наблюдается в случае, когда паклитаксел вводят после цисплатина).

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связь паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т.ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин) подавляют метаболизм паклитаксела.

Симптомы:аплазия костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение:симптоматическое. Антидот к паклитакселу неизвестен.

Паклитаксел-ЛЭНС вводится в/в в виде 3-часовой или 24-часовой инфузии в дозе 135-175 мг/м²с интервалом между курсами 3 недели.

Рекомендуемая доза препарата Паклитаксел-ЛЭНС для лечения саркомы Капоши у пациентов с СПИДсоставляет 100 мг/м²в виде 3-часовой инфузии каждые 2 недели.

Препарат применяется в виде монотерапии или в комбинации: при раке яичников и немелкоклеточном раке легкихс цисплатином, при раке молочной железы с доксорубицином.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительностивсем пациентам должна проводиться премедикация с использованием ГКС, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов. Например, 20 мг дексаметазона (или его эквивалент) внутрь приблизительно за 12 и 6 ч до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС, 50 мг дифенгидрамина (или его эквивалент) в/в и 300 мг циметидина или 50 мг ранитидина в/в за 30-60 мин до введения препарата Паклитаксел-ЛЭНС.

Введение препарата Паклитаксел-ЛЭНС не следует повторять до тех пор, пока содержание нейтрофилов не составит, по крайней мере, 1500/мкл крови, а содержание тромбоцитов по крайней мере 100 000/мкл крови.

Пациентам, у которых после введения Паклитаксела-ЛЭНС наблюдалась выраженная нейтропения (содержание нейтрофилов < 500/мм³в течение 7 дней или более длительного времени) или тяжелая форма периферической невропатии в ходе последующих курсов лечения дозу Паклитаксела-ЛЭНС следует снизить на 20%.

Раствор препарата готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0,3 до 1,2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ. Паклитаксел-ЛЭНС следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0,22 микрон).

• Исходное содержание нейтрофилов < 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное или зарегистрированное в процессе лечения содержание нейтрофилов < 1000/мкл при саркоме Капоши у пациентов с СПИД;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• повышенная чувствительность к препаратам, лекарственная форма которых включает полиоксиэтилированное касторовое масло.

С осторожностью:следует применять препарат при тромбоцитопении ( < 100 000/мкл), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелом течении ИБС, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.

Применение Паклитаксела-ЛЭНС должно осуществляться под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Для предупреждения тяжелых реакций повышенной чувствительности всем пациентам должна проводиться премедикация с использованием глюкокортикостероидов, антигистаминных препаратов и блокаторов гистаминовых Н₂-рецепторов. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности вливание препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует немедленно прекратить и начать симптоматическое лечение, причем вводить препарат повторно не следует.

Во время лечения препаратом следует регулярно контролировать картину периферической крови, АД, ЧСС и число дыханий (особенно на протяжении 1-го часа инфузии), ЭКГ-контроль (и до начала лечения). В случаях развития нарушений AV-проводимости, при повторных введениях необходимо проводить непрерывный кардиомониторинг.

Если Паклитаксел-ЛЭНС используется в комбинации с цисплатином, первым следует вводить Паклитаксел-ЛЭНС.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав препарата Паклитаксел-ЛЭНС, может вызывать экстракцию ДЭГП [ди-(2-гексил)фталата] из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГП увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем. Поэтому, при приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-ЛЭНС следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из ПВХ.

Паклитаксел-ЛЭНС является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

Использование в педиатрии

Безопасность и эффективность применения препарата Паклитаксел-ЛЭНС у детей не установлена.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

В период лечения Паклитакселом-ЛЭНС следует воздерживаться от занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

повышенная чувствительность к препарату Паклитаксел, печеночная недостаточность, нарушение картины крови, ИБС, аритмии.

• Комбинированная с цисплатином терапия первой линии пациентов с распространенной формой или остаточной опухолью ( > 1 см) рака яичников после лапаротомии;
• терапия второй линии при метастазах рака яичников после стандартной терапии, не давшей положительного результата;
• рак молочной железы при наличии пораженных лимфатических узлов после стандартной комбинированной терапии (адъювантное лечение);
• терапия первой линии после рецидива рака молочной железы, в течение 6 месяцев после начала адъювантной терапии;
• терапия второй линии при метастатическом раке молочной железы после неэффективной стандартной терапии;
• комбинированная с цисплатином терапия первой линии пациентов с немелкоклеточным раком легких, которым не планируется проведение хирургического лечения и/или лучевой терапии;
• терапия второй линии при саркоме Капоши у пациентов с СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

Противоопухолевый препарат.

Хранить в недоступном для детей, защищенном от света месте при температуре не выше 25°С.

2 года.