Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат. Флударабина фосфат, входящий в состав препарата, является водорастворимым фторированным нуклеотидным аналогом противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), относительно устойчивого к действию аденозиндезаминазы. Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2-фтор-ара-А, который захватываясь клетками, затем внутриклеточно фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата (2-фтор-ара-АТФ). Этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, ДНК-праймазу и ДНК-лигазу, вследствие чего угнетается синтез ДНК. Кроме того, частично ингибируется РНК-полимераза II с последующим снижением белкового синтеза. Исследования in vitro показали, что воздействие 2-фтор-ара-А на лимфоциты пациентов с хроническим лимфолейкозом активирует механизм интенсивной фрагментации ДНК и апоптоза.

Фармакокинетика

Флударабина фосфат (2-фтор-ара-АМФ) является водорастворимым предшественником флударабина (2-фтор-ара-А). В организме человека 2-фтор-ара-АМФ быстро и полностью дефосфорилируется до нуклеозида 2-фтор-ара-А.

Всасывание

После разовой инфузии пациентам с хроническим лимфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ в дозе 25 мг/м2 в течение 30 мин Cmax 2-фтор-ара-А составляет 3,5-3,7 мкмоль и достигается к окончанию инфузии. Определения соответствующего уровня 2-фтор-ара-А после 5 введений препарата показали умеренную кумуляцию со средней Cmax, равной 4,4-4,8 мкмоль к моменту окончания инфузии. В течение пятидневного лечения уровни 2-фтор-ара-А в плазме увеличились в 2 раза. При этом кумуляция 2-фтор-ара-А после нескольких циклов терапии может быть незначительной.

Распределение

Связь 2-фтор-ара-А с белками плазмы крови - незначительная.

Cmax 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдалась в среднем через 4 ч после инфузии и характеризовался значительным колебанием средней величины, составляющей примерно 20 мкмоль. Концентрация 2-фтор-ара-АТФ в лейкозных клетках была всегда значительно выше, чем его максимальная концентрация в плазме, что указывает на кумуляцию вещества в клетках-мишенях. Сравнение фармакокинетики 2-фтор-ара-А показало, что в среднем общий плазменный клиренс составляет 79±40 мл/мин/м2 (2,2±1,2 мл/мин/кг), а средний Vd - 83±55 л/м2 (2,4±1,61 л/кг). Полученные данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После в/в введения концентрация 2-фтор-ара-А в плазме и AUC увеличиваются в линейной зависимости от дозы, тогда как T1/2,плазменный клиренс и Vd остаются постоянными вне зависимости от дозы.

Метаболизм и выведение

2-фтор-ара-А доставляется в лейкозные клетки активным транспортом, где рефосфорилируется до монофосфата и частично до ди- и трифосфата. Трифосфат (2-фтор-ара-АТФ) является основным внутриклеточным метаболитом и единственным из известных метаболитов, обладающих цитотоксической активностью. T1/2 2-фтор-ара-АТФ из клеток-мишеней составляли в среднем 15 и 23 ч.

После достижения Cmax в плазме уровни 2-фтор-ара-А снижаются в три фазы: T1/2 в альфа-фазе составляет приблизительно 5 мин, бета-фазе - 1-2 ч и в терминальной стадии около 20 ч.

2-фтор-ара-А выводится преимущественно почками (40-60% введенной в/в дозы).

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Четкой корреляции между фармакокинетикой 2-фтор-ара-А и лечебным эффектом препарата у онкологических больных не выявлено, однако, частота нейтропении и изменения гематокрита указывают на дозозависимый характер цитотоксического действия флударабина фосфата в виде угнетения гемопоэза.

У лиц со сниженной функцией почек наблюдалось уменьшение общего клиренса препарата, что указывает на необходимость снижения дозы.

• Флударабин-Тева используется для лечения хронического В-клеточного лимфоцитарного лейкоза у взрослых, с достаточным резервом костного мозга (костный мозг – орган кроветворной системы, осуществляющий процесс создания новых клеток крови взамен погибающих и отмирающих). Первоначальное лечение хронического лимфолейкоза препаратом Флударабин-Тева следует начинать у взрослых с продвинутой стадией заболевания, или при появлении признаков прогрессирования болезни.

• Флударабин-Тева используется для лечения неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности. 

Не применяйте препарат Флударабин-Тева, если:

• у Вас аллергия на флударабин или любой другой вспомогательный компонент данного препарата (указаны в разделе 6).
• у Вас тяжелая почечная недостаточность.
• у Вас какая-либо форма анемии (декомпенсированная гемолитическая анемия, то есть нехватка эритроцитов).
• Вы кормите грудью.

В этом случае не принимайте препарат Флударабин-Тева без консультации с Вашим лечащим врачом.

Особые указания и меры предосторожности

Перед применением препарата Флударабин-Тева проконсультируйтесь с врачом или фармацевтом.

Прежде чем принимать Флударабин-Тева, убедитесь, что Ваш лечащий врач знает о том, что:

• у Вас есть аллергические реакции на другие лекарства.
• у Вас имеются проблемы с почками.
• у Вас диагностировано тяжелое заболевание, которое может потребовать немедленной госпитализации.
• у Вас ослабленная иммунная система.
• у Вас есть или был рак кожи в анамнезе.
• Вы страдаете от хронического заболевания сердца или дыхательных путей.
• Вам требуется переливание крови, и Вы принимаете (или проходили лечение) препаратом Флударабин-Тева.
• Вам необходим сбор стволовых клеток, и Вы принимаете (или проходили лечение) препаратом Флударабин-Тева.

Во время лечения препаратом Флударабин-Тева немедленно сообщите врачу если:

• Вы знаете о нарушении кроветворного органа, или если у Вас ослабленная или подавленная иммунная система, или имеются серьезные инфекции в анамнезе.
• Вы чувствуете себя очень плохо, если Вы заметили необычный синяк на коже, кровотечение после ранения больше обычного или если вы заразились несколькими инфекционными заболеваниями.
• Ваша моча приобрела красный или коричневатый оттенок, или если на коже образовались сыпь, волдыри или пузыри.

Это может быть признаками сниженного количества эритроцитов (красных кровяных телец), которое может быть вызвано самим заболеванием или лечением. Данное состояние может длиться до года, независимо от того, принимали ли Вы ранее флударабин или нет. Во время лечения иммунная система также может воспринимать собственные ткани или эритроциты (красные кровяные тельца крови) как чужие и повреждать их (это называется «аутоиммунным заболеванием»). Данные состояния могут быть опасны для жизни.

Если это произойдет, Ваш врач прекратит лечение и Вам могут назначить другое лечение, такое как переливание облученной крови (см. ниже) и адренокортикоиды.

Во время лечения препаратом Флударабин-Тева Вы будете регулярно сдавать анализы крови и находиться под тщательным наблюдением врача.

• Вы заметили необычные симптомы со стороны нервной системы, например, нарушение зрения.

Воздействие препарата Флударабин-Тева на центральную нервную систему при длительном применении неизвестно. Пациенты, получавшие рекомендованную дозу до 26 циклов, переносили лечение успешно. Однако, сообщались случаи слепоты, комы и смерти у пациентов, получавших дозы в четыре раза превышающие рекомендованные. Отмечалось, что примерно через 60 дней или более после прекращения лечения у пациентов наблюдались случаи выхода из комы и восстановление зрения.

• у Вас появилась боль в боку, кровь в моче или уменьшилось количество выделяемой мочи.

Если ваше состояние очень тяжелое, Ваш организм может быть не в состоянии вывести все продукты жизнедеятельности клеток, разрушенных препаратом Флударабин-Тева. Это называется «синдром лизиса опухоли» (гибель большого количества клеток опухоли) и может привести к почечной недостаточности и нарушению функции сердца начиная с первой недели лечения.

• Вы заметили какие-либо изменения на своей коже как во время лечения, так и после его окончания.

Для пациентов с почечной недостаточностью, принимающих флударабин

Если у Вас проблемы с почками или вам больше 65 лет, Вам нужно будет регулярно сдавать анализы крови и/или анализы для проверки функции почек. Если у Вас имеется почечная недостаточность, данный препарат Вам противопоказан (см. также раздел 2 и раздел 3).

Для пациентов с печеночной недостаточностью, принимающих флударабин

При печеночной недостаточности Вам следует принимать данное лекарство с осторожностью.

Вакцинация

Если Вам нужна вакцинация, обсудите это со своим врачом, поскольку следует избегать живой вакцины во время и после лечения препаратом Флударабин-Тева.

Пациенты пожилого возраста

Если Ваш возраст больше 75 лет, врач будет назначать Вам препарат Флударабин-Тева с осторожностью.

Дети и подростки

Не давайте препарат детям в возрасте от 0 до 18 лет вследствие риска неэффективности и вероятной небезопасности (безопасность и эффективность применения препарата Флударабин-Тева у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены).

Подобно другим лекарственным препаратам, данный препарат может вызывать побочные эффекты, однако возникают они не у всех. Если Вы не знаете, что означают перечисленные ниже побочные эффекты, попросите своего врача Вам объяснить.

Некоторые побочные эффекты могут быть опасными для жизни.

Если Вы заметили какой-либо из этих симптомов, немедленно обратитесь за медицинской помощью.

• Если у Вас затрудненное дыхание, кашель или боль в грудной клетке, повышенная температура или без нее - эти симптомы могут быть признаками инфекции легких.
• Если Вы заметили необычный синяк на коже, кровотечение после травмы сильнее обычного, или если Вы заразились инфекциями – это может быть вызвано уменьшением количества клеток крови, что может привести к повышенному риску возникновения серьезных инфекций. В том числе к развитию оппортунистических инфекций – инфекций, которые развиваются на фоне пораженной, ослабленной иммунной системы и вызываются микроорганизмами обычно не приводящие к болезни у здоровых людей, включая позднюю реактивацию вирусов, таких как опоясывающий герпес.
• Если Вы чувствуете боль в боку, заметили кровь в моче или выделение меньшего количества мочи. Это может указывать на синдром лизиса опухоли (см. раздел 2).
• Если Вы заметили реакцию на коже и/или на слизистых оболочках с появлением покраснения, воспаления, волдырей и разрушения тканей. Это могут быть признаки серьезной аллергической реакции (синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона).
• Если у Вас появилось учащенное сердцебиение, которое может возникнуть внезапно или боль в груди. Это может указывать на наличие проблем с сердцем.

Другие нежелательные реакции, которые могут возникать:

Очень часто

(могут возникать более чем у 1 из 10 человек)

• Инфекции (иногда серьезные)
• Инфекции, развивающиеся на фоне пораженной, ослабленной иммунной системы и вызываемые микроорганизмами, обычно не приводящие к болезни у здоровых людей (оппортунистические инфекции)
• Воспалительные изменения тканей легкого (пневмония) с возможным появлением таких симптомов как затрудненное дыхание и/или кашель с повышенной температурой или без нее
• Пониженное содержание тромбоцитов в крови (тромбоцитопения) с риском образования синяков на коже и кровотечений
• Пониженное количество нейтрофилов (белых кровяных клеток или лейкоцитов) (нейтропения)
• Снижение содержания гемоглобина в крови (анемия), а также эритроцитов (красных кровяных телец) (эритропения)
• Кашель
• Рвота, тошнота, диарея (учащенная дефекация, при которой кал имеет жидкую консистенцию)
• Высокая температура
• Утомляемость
• Слабость

Часто

(могут возникать менее чем у 1 из 10 человек)

• Другие онкологические заболевания, поражающие клетки крови (миелодиспластический синдром (группа заболеваний, при которых поражается кроветворная клетка, дающая начало всем клеткам крови (эритроциты, лейкоциты и тромбоциты), острый миелолейкоз (злокачественное заболевание крови и костного мозга)). Большинство пациентов с этими состояниями ранее, одновременно или позже лечились другими противоопухолевыми препаратами (алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы) или лучевой терапией.
• Уменьшение количества образующихся в костном мозге клеток крови (миелосупрессия)
• Отсутствие аппетита при наличии физиологической потребности в питании (анорексия)
• Поражение периферических нервов, которое может проявляться слабостью мышц, потерей координации движений, болевыми ощущениями, пониженной или повышенной чувствительностью в соответствующей зоне прохождения нервов (периферическая невропатия)
• Нарушение зрения
• Воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит)
• Кожная сыпь
• Избыточное накопление жидкости в организме (отек)
• Воспалительное поражение полости рта, глотки, пищевода и желудочно-кишечного тракта (мукозит)
• Ощущение холода с появлением «гусиной кожи» и мышечной дрожи (озноб)
• Чувство общего недомогания.

Нечасто

(могут возникать у 1 из 100 человек)

• Аутоиммунное заболевание (см. раздел 2)
• Синдром лизиса опухоли (см. раздел 2)
• Спутанность сознания
• Развитие патологий со стороны легких: образование в легких фиброзной (рубцовой) ткани (фиброз легких), воспалительный процесс в легких (пневмонит), нарушение частоты, ритма и глубины дыхания с ощущением недостатка воздуха или затруднения дыхания (одышка)
• Кровотечение в желудке или кишечнике
• Аномальные уровни ферментов печени или поджелудочной железы.

Редко

(могут возникать у 1 из 1000 человек)

• Нарушения в лимфатической системе из-за вирусной инфекции (ВЭБ-ассоциированное лимфопролиферативное заболевание)
• Глубокое угнетение центральной нервной системы с потерей сознания, утратой реакций на внешние раздражители и с расстройством жизненно важных функций (кома)
• Эпилептические приступы
• Усиление психической и двигательной активности (возбуждение)
• Слепота
• Воспаление зрительного нерва или его поражение (неврит или невропатия зрительного нерва)
• Механическая несостоятельность сердца в поддержании циркуляции крови (сердечная недостаточность)
• Нарушение ритма сердечных сокращений (аритмия)
• Рак кожи
• Появление на коже и/или слизистых оболочках покраснения, воспаления, образования пузырей и разложения тканей (синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона).

Частота неизвестна

(невозможно оценить по имеющимся данным)

• Воспаление слизистой оболочки мочевого пузыря, характеризующееся наличием крови в моче (геморрагический цистит)
• Кровотечение из дыхательных путей (легочное кровотечение)
• Кровоизлияние в мозг (церебральное кровотечение).

Всегда принимайте данный лекарственный препарат в полном соответствии с листком-вкладышем или с указаниями лечащего врача. При появлении сомнений проконсультируйтесь с лечащим врачом или фармацевтом.

Путь и способ введения

Препарат Флударабин-Тева следует вводить только внутривенно. Не было сообщений о возникновении выраженных локальных побочных реакций при введении флударабина мимо вены (экстравазально). Однако необходимо избегать случайного внесосудистого введения препарата.

Препарат Флударабин-Тева следует вводить под руководством квалифицированного врача, имеющего опыт лечения опухолей.

Инструкции по разбавлению, обращению и утилизации см. в разделе «Следующие сведения предназначены исключительно для медицинских работников» в конце этой инструкции.

Количество вводимого Вам препарата Флударабин-Тева зависит от площади поверхности тела. Технически это измеряется в квадратных метрах (м²), но фактически это рассчитывается на основе Вашего роста и веса.

Рекомендуемые дозы

Рекомендуемая доза составляет 25 мг на квадратный метр поверхности тела в сутки. Эта доза будет вводиться в виде инъекции или инфузии в течение пяти последовательных дней. Пятидневный цикл повторяют каждые 28 дней до тех пор, пока врач не решит, что достигнут наилучший эффект от проводимого лечения. В основном это происходит, когда цикл проводят шесть раз подряд, т. е. примерно через 6 месяцев. При возникновении побочных эффектов дозу можно уменьшить или отложить следующий курс. При нарушении работы функции почек Вам назначат меньшую дозу и будут постоянно наблюдать данные анализов крови.

Если Вы приняли большую дозу препарата Флударабин-Тева, чем следовало

Не существует специального лечения и противоядия (лекарственные средства, обезвреживающие яды или снижающие их воздействие) при передозировке препаратом Фладарабин-Тева. Если Вы приняли слишком много препарата Флударабин-Тева, следует отменить препарат и немедленно начать лечение возникающих симптомов.

Высокие дозы препарата Флударабин-Тева приводят к продолжительным побочным эффектам со стороны центральной нервной системы, характеризующимися отсроченной слепотой, комой, также возможны и летальные исходы.

Высокие дозы препарата Флударабин-Тева приводят к серьезному дефициту определенных клеток крови из-за снижения функции костного мозга (апластической анемии – заболевание, характеризующееся глубоким дефицитом клеток крови – эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов). Например, тяжелая тромбоцитопения – пониженное содержание тромбоцитов в крови, характеризующееся появлением синяков на коже и кровотечениями и нейтропения – пониженное количество нейтрофилов/белых кровяных клеток или лейкоцитов, связанное с повышенным риском развития инфекций.

Если Вы забыли принять препарат Флударабин-Тева

Ваш врач определит, когда Вы будете принимать данный препарат. Если Вы подозреваете, что пропустили прием, как можно скорее обратитесь к врачу.

Если Вы прекратили прием препарата Флударабин-Тева

Ваш врач определит, когда и как долго Вам будет вводиться препарат Флударабин-Тева. Всегда проходите курс, назначенный врачом.

При возникновении дополнительных вопросов о применении данного лекарственного препарата обратитесь к Вашему лечащему врачу или фармацевту.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Флударабин-Тева может вызывать усталость, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, возбуждение и судороги и, таким образом, может влиять на способность управления транспортными средствами и работу с механизмами.

Флударабин-Тева содержит натрий

Данный препарат содержит менее чем 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 мл, т.е. препарат фактически не содержит натрия.