Эритропоэтин представляет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда.

Молекулярная масса эритропоэтина - около 32 000-40 000 дальтон. Белковая фракция составляет около 58% молекулярной массы и включает 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Эпоэтин альфа, получаемый с использованием генно-инженерной технологии, представляет собой очищенный гликопротеин, по аминокислотному и углеводному составу он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи у больных при анемии.

Бинокрит® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Бинокрит® не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.

Биологическая активность эпоэтина альфа подтверждена в эксперименте in vivo (исследования проводили на здоровых крысах и крысах с анемией, а также на мышах с полицитемией). После введения эпоэтина альфа число эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина и скорость поглощения 59Fe возрастают.

В исследованиях in vitro при инкубации с эпоэтином альфа было выявлено усиление инкорпорации 3Н-тимидина в эритроидных ядросодержащих клетки селезенки (в культуре клеток селезенки мыши). Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что эпоэтин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не оказывает влияния на лейкопоэз. Цитотоксического воздействия эритропоэтина на клетки костного мозга человека не выявлено.

Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.

Введение эпоэтина альфа сопровождается повышением гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью, а также развившихся у больных с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.

Фармакокинетика

В/в введение

T1/2 эпоэтина альфа после многократного в/в введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев и около 5 ч у больных с хронической почечной недостаточностью. У детей T1/2эпоэтина альфа составляет около 6 ч.

П/к введение

При п/к введении концентрация эпоэтина альфа в плазме крови определяется существенно ниже, чем при в/в введении, время достижения Cmax эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12-18 ч после введения. Cmax эпоэтина альфа при п/к введении составляет лишь 1/20 часть концентрации при в/в введении.

Препарат не обладает способностью к кумуляции - концентрация эпоэтина альфа в плазме крови через 24 ч после первой инъекции определяется такой же, как через 24 ч после последней инъекции.

При п/к введении T1/2 эпоэтина альфа определить сложно, он составляет около 24 ч. Биодоступность эпоэтина альфа при п/к введении значительно ниже, чем при его в/в введении, и оценивается около 20%.

— анемия у взрослых и детей, обусловленная хронической почечной недостаточностью (ХПН), в т.ч. анемия вследствие ХПН у детей и взрослых на гемодиализе, а также у взрослых на перитонеальном диализе; тяжелая анемия почечного генеза, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых с почечной недостаточностью, которым еще не проводили гемодиализ;

— лечение анемии и уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу солидных новообразований, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, а также у лиц с высоким риском осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия отмечалась и до начала химиотерапии);

— для повышения эффективности переливания аутологичной крови в рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями у больных с уровнем гематокрита, равным 33-39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа. Лечение показано пациентам при умеренно выраженной анемии (при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл или 6.2-8.1 ммоль/л), без дефицита железа, если предполагается значительная кровопотеря, а также при обширных хирургических вмешательствах, когда может потребоваться большой объем переливаемой крови (5 и более объемов у мужчин и 4 или более - у женщин);

— для уменьшения степени риска при аллогенном переливании крови у взрослых, не имеющих дефицита железа, перед элективной ортопедической операцией, при наличии высокого риска осложнений при проведении гемотрансфузий. Применение препарата ограничено - только у больных с умеренно выраженной анемией (например, при концентрации гемоглобина 10-13 г/дл), в том случае, если они не включены в программу сбора аутологичной крови перед операцией с ожидаемой кровопотерей от 900 до 1800 мл;

— анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.

Лечение препаратом Бинокрит® должно проводиться под контролем врача-специалиста, имеющего соответствующую квалификацию и опыт лечения больных, которым показана терапия препаратами-стимуляторами эритропоэза.

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью (ХПН)

Бинокрит® у больных ХПН вводят в/в. В связи с тем, что клинические проявления анемии и остаточные явления могут различаться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания; проводят индивидуальную оценку состояния каждого больного.

Целевой уровень концентрация гемоглобина составляет 10-12 г/дл (6.2-7.5 ммоль/л) у взрослых и 9.5-11 г/дл (5.9-6.8 ммоль/л) у детей.

Не рекомендуется длительное повышение концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7.5 ммоль/л). Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1.25 ммоль/л) в месяц или если на протяжении длительного превышает 12 г/дл (7.5 ммоль/л), необходимо уменьшить дозу препарата Бинокрит® на 25%. Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8.1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения гемоглобина до 12 г/дл (7.5 ммоль/л) и затем возобновить терапию препаратом Бинокрит®, уменьшив начальную дозу на 25%.

Вследствие межиндивидуальной вариабельности концентрация гемоглобина может оказаться выше или ниже оптимального (целевого) значения.

Лечение следует назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза препарата Бинокрит® обеспечивала необходимый контроль гемоглобина и клинических проявлений заболевания.

До начала лечения и в период лечения следует контролировать концентрацию железа в плазме крови, при необходимости назначают дополнительно препараты железа.

Взрослые пациенты, получающие гемодиализ

Лечение проводится в два этапа:

Этап коррекции

В/в вводят Бинокрит® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 недель. Увеличение или уменьшение дозы - не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Этап поддерживающей терапии

Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Нb 10-12 г/дл (6.2-7.5 ммоль/л).

Рекомендуемая суммарная еженедельная доза препарата Бинокрит® - от 75 до 300 МЕ/кг, вводят в/в по 25-100 МЕ/кг 3 раза в неделю.

У больных с тяжелой анемией (Нb < 6 г/дл, или < 3.75 ммоль/л), возможно, необходимо применение более высоких поддерживающих доз, чем у пациентов с более высокой концентрацией гемоглобина (< 8 г/дл, или < 5 ммоль/л).

Применение у детей, получающих гемодиализ

Этап коррекции

Внутривенно вводят Бинокрит® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 недель. Увеличение или уменьшение дозы - не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Этап поддерживающей терапии

Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Нb 9.5-11 г/дл (5.9-6.8 ммоль/л).

В большинстве случаев у детей с массой тела менее 30 кг необходимо применять более высокие поддерживающие дозы, чем у детей с более высокой массой тела и у взрослых.

У детей с тяжелой анемией (Нb < 6.8 г/дл, или < 4.25 ммоль/л) рекомендуется применение более высоких поддерживающих доз, чем у детей с более высокой концентрацией гемоглобина (Нb > 6.8 г/дл, или > 4.25 ммоль/л).

Взрослые больные, получающие перитонеальный диализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции

Начальная доза 50 МЕ/кг 2 раза в неделю в/в.

Этап поддерживающей терапии

Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Нb 10-12 г/дл (6.2-7.5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 25 до 50 МЕ/кг 2 раза в неделю, 2 равных инъекции.

Взрослые с почечной недостаточностью, которым не проводился диализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции

Начальная доза составляет 50 МЕ/кг 3 раза в неделю в/в с последующим увеличением при необходимости на 25 МЕ/кг (3 раза в неделю) до достижения целевой дозы (увеличивать дозу следует постепенно как минимум в течение 4 недель).

Этап поддерживающей терапии

Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина: Нb 10-12 г/дл (6.2-7.5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 17 до 33 МЕ/кг 3 раза в неделю в/в. Максимальная доза не должна превышать 200 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Лечение анемии у больных после химиотерапии

Препарат Бинокрит® вводят п/к (при концентрации Нb < 10 г/дл (6.2 ммоль/л). Доза препарата подбирается врачом с учетом тяжести анемии, возраста, пола и общей тяжести состояния больного в индивидуальном порядке. Необходимо также учитывать колебания концентрации гемоглобина, корректируя применяемую дозу препарата с учетом нормальных значений концентрации гемоглобина 10 г/дл (6.2 ммоль/л) - 12 г/дл (7.5 ммоль/л). Не рекомендуется превышение концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7.5 ммоль/л); рекомендации по корректировке дозы в подобных случаях приведены ниже.

Лечение необходимо назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза эпотина альфа обеспечивала необходимый контроль симптомов анемии. Терапию препаратом Бинокрит® следует продолжать в течение 1 месяца после завершения курса химиотерапии.

Начальная доза препарата составляет 150 МЕ/кг, вводится п/к 3 раза в неделю. Возможно альтернативное применение препарата в дозе 450 МЕ/кг п/к 1 раз в неделю.

— в случае повышения концентрации гемоглобина минимум на 1 г/дл (>0.62 ммоль/л) или увеличения числа ретикулоцитов ≥40 000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей через 4 недели лечения, доза препарата составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 450 МЕ/кг 1 раз в неделю, и остается без изменений.

— при повышении концентрации гемоглобина <1 г/дл (< 0.62 ммоль/л) и увеличении числа ретикулоцитов <40 000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей, необходимо увеличить дозу препарата до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если по истечении еще 4 недель лечения при дозе 300 МЕ/кг 3 раза в неделю концентрация гемоглобина повысится ≥1 г/дл (≥0.62 ммоль/л) или число ретикулоцитов увеличится ≥40 000 клеток/мкл, доза препарата должна оставаться прежней и составлять 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Однако если увеличение концентрации гемоглобина < 1 г/дл (< 0.62 ммоль/л) и прирост числа ретикулоцитов < 40 000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей, терапия препаратом Бинокрит®считается малоэффективной, ее следует прекратить.

Рекомендуемая схема применения препарата Бинокрит®

Корректировка дозы для поддержания концентрации гемоглобина в пределах 10-12 г/дл

Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1.25 ммоль/л) в месяц или если уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7.5 ммоль/л), необходимо сократить дозу препарата на 25-50%.

Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8.1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения его значения до 12 г/дл (7.5 ммоль/л), а затем возобновить терапию эпоэтином альфа, уменьшив начальную дозу на 25%.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями

Бинокрит® вводят в/в, предварительно завершив процедуру сдачи крови. Пациентам с анемией легкой степени (при уровне гематокрита 33-39%), которым требуется ≥4 единиц крови, необходимо проводить лечение препаратом Бинокрит® в дозе 600 МЕ/кг массы тела 2 раза в неделю на протяжении 3 недель до хирургического вмешательства.

Всем пациентам, получающим Бинокрит®, следует дополнительно назначать препараты железа (внутрь в дозе 200 мг/сут) в течение всего курса терапии. Применение препарата железа следует назначать до начала терапии препаратом Бинокрит®, как можно раньше, за несколько недель до начала сбора аутологичной крови.

Взрослые пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии

Бинокрит® вводят п/к.

Рекомендуемая доза препарата Бинокрит® - 600 МЕ/кг 1 раз в неделю в течение 3-х недель, предшествующих операции (за 21, 14 и 7 дней до операции), а также в день операции. Если предоперационный период короче 3-х недель, Бинокрит® следует назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг 10 дней подряд, перед хирургическим вмешательством, в день операции и в течение 4-х дней после нее. Если в предоперационный период концентрация гемоглобина составляет 15 г/дл (9.38 ммоль/л) или выше, применение препарата необходимо прекратить. Следует убедиться, что до начала лечения препаратом Бинокрит® у пациентов нет дефицита железа.

Все пациенты, получающие терапию препаратом Бинокрит®, должны получать необходимое количество двухвалентного железа (внутрь 200 мг/сут) в течение всего курса терапии.

Способ введения

Бинокрит® - стерильный, не содержащий консервантов препарат, предназначенный исключительно для одноразового применения. Следует вводить необходимое количество препарата. Препарат не следует вводить в виде в/в инфузии или смешивать его с другими лекарственными средствами.

В/в инъекция

Продолжительность инъекции составляет 1-5 мин в зависимости от общего объема дозы. При гемодиализе может применяться болюсная инъекция во время процедуры диализа через удобный венозный порт в диализной линии. Альтернативой может быть инъекция, сделанная в конце процедуры диализа через фистульную иглу, затем вводят 10 мл изотонического раствора натрия хлорида для прочистки иглы и обеспечения удовлетворительного введения препарата в кровоток.

Пациентам, с возможными температурными реакциями на в/в введение препаратов, рекомендуется медленное введение препарата.

П/к инъекция

Не следует превышать максимальный объем инъекции 1 мл на одно место введения. В случае введения больших объемов необходимо выбирать большее количество мест для инъекций. Инъекции вводят в мышцу бедра или в область передней брюшной стенки.