Фармакотерапевтическая группа

Антибактериальные препараты прочие.

Код АТХ: J01ХХ01

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Уронормин-Ф содержит фосфомицин [моно (2-аммоний-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол)(2R-цис)-(3-метилоксиранил) фосфонат] – антибактериальное средство широкого спектра действия, производное фосфоновой кислоты, предназначенное для лечения инфекций мочевыводящих путей.

Механизм действия связан с подавлением первого этапа синтеза клеточной стенки бактерий. Являясь структурным аналогом фосфоэнолпирувата, конкурентно необратимо ингибирует фермент УДФ-N-ацетилглюкозамиенолпирувилтрансферазу, который катализирует реакцию образования УДФ-N-ацетил-3-O-(1-карбоксивинил)-D-глюкозамина из фосфоенолпирувата и УДФ-N-ацетил-D-глюкозамина. Также препарат способен снижать адгезию бактерий со слизистыми оболочками мочевого пузыря, которая может играть роль предрасполагающего фактора для рецидивирующих инфекций. Механизм действия препарата объясняет отсутствие перекрестной резистентности с другими классами антибиотиков и взаимное усиление действия с антибиотиками других классов, например с бета-лактамными антибиотиками.

Фосфомицин активен в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, обычно выделяемых при инфекциях мочевыводящих путей, таких как Еscherichia coli, Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus spp., Serratia spp., Pseudomonas aeruginosa, Enterrococcus faecalis.

Возникновение резистентности в лабораторных условиях объясняется мутацией генов glpT и uhp, которые контролируют транспорт L-альфа-глицерофосфатов и глюкозофосфатов, соответственно.

Фармакокинетика

Всасывание:

При приеме внутрь фосфомицин хорошо всасывается из кишечника и достигает биодоступности порядка 50 %. Максимальная концентрация в плазме наблюдается через 2-2,5 часа после перорального приема и составляет 22-32 мг/л. Период полувыведения из плазмы равен 4 часам. Прием с пищей замедляет всасывание, не влияя на концентрацию в моче.

Распределение:

Фосфомицин распределяется в почках, стенках мочевого пузыря, простате и семенных железах. Постоянная концентрация фосфомицина в моче, превышающая Минимальную Бактериостатическую концентрацию (МБсК), достигается через 24-48 часов после перорального приема. Фосфомицин не связывается белками плазмы и преодолевает плацентарный барьер. После однократного введения фосфомицин выделяется в грудное молоко в малых количествах.

Выведение:

Фосфомицин выводится в неизмененном виде, в основном почками, путем клубочковой фильтрации (40-50 % принятой дозы обнаруживается в моче), причем период полувыведения составляет около 4 часов, и в меньшей степени - с калом (18-28 % дозы). Возникновение второй пиковой концентрации в сыворотке через 6 и 10 часов после приема препарата позволяет предположить, что препарат подвержен кишечно-печёночной рециркуляции.

Фармакокинетические свойства фосфомицина не зависят от возраста и беременности. Препарат кумулируется у пациентов с почечной недостаточностью; между фармакокинетическими параметрами фосфомицина и скоростью клубочковой фильтрации установлена линейная зависимость.

Фосфомицин проникает через плацентарный барьер, и его безопасность при лечении инфекций во время беременности не установлена. Фосфомицин следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям и только после учета соотношения потенциальной пользы для матери и риска для плода.

Фосфомицин может выделяться в грудное молоко, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отказе от применения фосфомицина с учетом потенциальной пользы для матери и риска для новорожденного.

В трех исследованиях, проведенных в США, 1233 пациента получали терапию фосфомицином. Наиболее частыми нежелательными побочными реакциями, возникавшими у >1% пациентов, независимо от связи с применением ЛС, были диарея (10,4%), головная боль (10,3%), вагинит (7,6%), тошнота (5,2%), ринит (4,5%), боль в спине (3,0%), дисменорея (2,6%), фарингит (2,5%), головокружение (2,3%), боль в животе (2,2%), боль (2,2%), диспепсия (1,8%), астения (1,7%) и сыпь (1,4%).

Кроме того, с частотой менее 1% наблюдались следующие побочные реакции: нарушения стула, анорексия, запор, сухость во рту, дизурия, нарушение слуха, лихорадка, метеоризм, гриппоподобный синдром, гематурия, инфекции, бессонница, лимфаденопатия, нарушение менструального цикла, мигрень, миалгия, нервозность, парестезия, зуд, кожные заболевания (нарушения со стороны кожи) и рвота.

В исследуемой популяции в США статистически значимые лабораторные изменения, о которых сообщалось без учета лекарственной связи, включали увеличение количества эозинофилов, увеличение или уменьшение количества лейкоцитов, повышение уровня билирубина, АЛТ и АСТ, ЩФ, снижение гематокрита, уровня Hb, увеличение и уменьшение количества тромбоцитов. Изменения, как правило, были преходящими, клинически незначимыми и встречались менее чем у 1% пациентов.

В той же популяции проводились исследования нежелательных побочных реакций, которые рассматривались как ассоциированные с приемом фосфомицина и наблюдались более чем у 1% пациентов, получавших фосфомицин. Они включали диарею (9%), вагинит (5,5%), тошноту (4,1%), головную боль (3,9%), головокружение (1,3%), астению (1,1%) и диспепсию (1,1%). Наиболее часто наблюдаемая реакция — диарея — считалась легкой и преходящей (проходила без какого-либо вмешательства).

Сообщалось об одном случае развития одностороннего неврита зрительного нерва, который рассматривался как вероятно ассоциированный с применением фосфомицина.

В пострегистрационном периоде применения фосфомицина были зарегистрированы сообщения о вульвовагините, тахикардии, ухудшении слуха, крапивнице и анафилактических реакциях, включая анафилактический шок и гиперчувствительность. Также сообщалось о случаях ангионевротического отека, апластической анемии, астмы (обострение), холестатической желтухи, общего снижения вкусовых ощущений, печеночного некроза, металлического привкуса во рту и вестибулярных нарушениях. Сообщалось об одном случае развития токсического мегаколона, который был признан не связанным с приемом фосфомицина.

Метоклопрамид. При одновременном применении фосфомицина и метоклопрамида, повышающего моторику ЖКТ, снижается концентрация фосфомицина в сыворотке крови и его выведение с мочой. Другие ЛС, повышающие моторику ЖКТ, могут оказывать аналогичное действие.

Пробенецид. Пробенецид не следует назначать одновременно с фосфомицином, поскольку доказано, что он значительно снижает почечный клиренс и выведение фосфомицина.

Пробенецид при назначении здоровым добровольцам, получавшим инфузию динатрия фосфомицина, значительно снижал почечный клиренс, вероятно, за счет ингибирования канальцевой секреции, что приводило к снижению концентрации препарата в моче.

Терапевтическая оценка влияния метоклопрамида и пробенецида на уровень фосфомицина в моче после их совместного применения с фосфомицином у женщин с острой инфекцией мочевыводящих путей не проводилась. На основании данных, полученных у здоровых добровольцев, концентрация фосфомицина в моче не может превышать бактерицидную в течение достаточно длительного периода времени, чтобы привести к микробиологическому излечению. Ни одно из этих ЛС не следует назначать одновременно с фосфомицином.

Циметидин. Циметидин не влияет на фармакокинетику или концентрацию фосфомицина в моче при их совместном применении.

Прием пищи. Прием пищи задерживает всасывание фосфомицина, что приводит к снижению Cmax в плазме крови и концентрации в моче. Поэтому рекомендуется принимать фосфомицина трометамин натощак или по крайней мере через 2–3 ч после еды.

Данные о передозировке фосфомицина при пероральном применении ограничены.

Симптомы: в случаях передозировки при парентеральном применении сообщалось о гипотонии, сонливости, нарушениях водно-электролитного баланса, тромбоцитопении и гипопротромбинемии.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Выведение фосфомицина с мочой следует стимулировать адекватным приемом жидкости.

Меры предосторожности

Общие

Для лечения острого цистита следует использовать только однократную дозу фосфомицина. Повторные приемы суточной дозы фосфомицина не улучшали показатели клинического успеха или микробиологической эрадикации по сравнению с терапией однократной дозой, но увеличивали частоту возникновения нежелательных побочных реакций.

Во время терапии фосфомицином сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и анафилактический шок, в т.ч. и жизнеугрожающих. При возникновении таких реакций необходимо адекватное медицинское лечение, а повторное назначение фосфомицина не рекомендуется.

Перед назначением фосфомицина пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина < 30 мл/мин) или пациентам, находящимся на гемодиализе, следует оценить соотношение преимуществ его применения и потенциального риска, поскольку основным путем выведения фосфомицина являются почки.

Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile

При применении многих антибактериальных средств, включая фосфомицин, сообщалось о развитии заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile. Тяжесть этих заболеваний может варьировать от легкой диареи до жизнеугрожающего колита. Следует учитывать этот диагноз, наблюдая пациентов с диареей или симптомами колита, псевдомембранозного колита, токсического мегаколона или перфорации толстой кишки после применения любого антибактериального средства. Сообщалось, что заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, возникают в течение 2 мес после начала применения антибактериальных средств.

Лечение антибактериальными ЛС может изменить нормальную флору толстой кишки и во многих случаях привести к чрезмерному росту Clostridium difficile, которые вырабатывает токсины А и В, способствующие развитию заболеваний, приводящих к значительной заболеваемости и смертности. Заболевания, ассоциированные с Clostridium difficile, могут быть рефрактерными к антимикробной терапии.

При подозрении или подтверждении диагноза на заболевание, ассоциированное с Clostridium difficile, необходимо начать проведение соответствующих терапевтических мер. Легкие случаи заболевания обычно реагируют на прекращение приема антибактериальных ЛС, не направленных против Clostridium difficile. В умеренных и тяжелых случаях следует рассмотреть возможность введения физраствора и электролитов, белковых добавок и проведения терапии антибактериальным средством, клинически эффективным против Clostridium difficile. Не следует использовать при лечении заболеваний, ассоциированных с Clostridium difficile, ЛС, подавляющие перистальтику кишечника, поскольку они могут замедлить выведение Clostridium difficile и ее токсинов. Хирургическое обследование должно проводиться по клиническим показаниям, поскольку в некоторых тяжелых случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

Чувствительность/резистентность

Применение фосфомицина при отсутствии доказанной или подозреваемой бактериальной инфекции может оказаться неэффективным и привести к развитию лекарственно-резистентных бактерий.

Применение в педиатрии

Безопасность и эффективность применения фосфомицина у детей младше 18 лет не установлены.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Хотя исследований влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось, у пациентов, принимавших фосфомицин, сообщалось о головокружении. Это может повлиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами.