1 картридж содержит:

Действующее вещество: фоллитропин дельта 12,0 мкг, 36,0 мкг или 72,0 мкг; 

вспомогательные вещества: фенол 1,8 мл, 5,4 мл или 10,8 мл, полисорбат-20 0,0018 мг, 0,0054 мг или 0,0108 мг, 0,36 мг, мг или 2,2 мг, натрия сульфат декагидрат 11,4 мг, 34,3 мг или 68,6 мг, натрия гидрофосфата додекагидрат 0,10 мг, 0,31 мг или 0,62 мг, фосфорная кислота концентрированная до РН 6,5, натрия гидроксид до РН 6,5, вода для инъекций до 0,36 мл, до 1,08 мл или до 2,16 мл.

Фармакотерапевтическая группа:

фолликулостимулируюшее средство.

Код ATX:

G03GA10.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика:

Фоллитропин дельта – рекомбинантный фолликулостимулирующий гормон человека (рчФСГ), является препаратом, стимулирующим рост и развитие фолликулов. При подкожном введении (п/к) рчФСГ наблюдается образование множественных зрелых фолликулов. Аминокислотная последовательность двух субъединиц фоллитропина дельта идентична последовательности аминокислот в эндогенном рчФСГ человека. Синтез фоллитропина дельта осуществляется с использованием клеток человека линии PER.C6, поэтому профиль гликозилирования отличен от фоллитропина альфа и фоллитропина бета.

При проведении теста Steelman-Pohley у крыс in vivo при ежедневном введении фоллитропина дельта и фоллитропина альфа, используемых в эквивалентных дозах, выраженных в единицах действия (ME), более выраженный ответ яичников наблюдался у особей, получавших фоллитропин дельта (ответ яичников оценивался по концентрации эстрадиола, ингибина В и размеру фолликулов). Поскольку данный тест не позволяет дать полную оценку биологической активности препарата, дозировка фоллитропина дельта приводится в микрограммах, а не в единицах действия (ME).

При увеличении дозы фоллитропина дельта и концентрации антимюллерова гормона (АМГ) в плазме крови число созревших фолликулов увеличивается. Наоборот, при большой массе тела число созревших фолликулов уменьшается (имеет клиническое значение только при применении фоллитропина дельта в дозировке ниже 12 мкг).

Фармакокинетика:

Фармакокинетический профиль фоллитропина дельта изучался у здоровых женщин и пациенток, проходящих контролируемую гиперстимуляцию яичников в рамках проведения программ вспомогательных репродуктивных технологий (процедуры ЭКО/ИКСИ). 

При ежедневном п/к равновесная концентрация фоллитропина дельта достигается через 6-7 дней, при этом концентрация препарата в плазме крови в 3 раза превышает концентрацию препарата после первого введения. Концентрация фоллитропина дельта в плазме крови обратно пропорциональна величине массы тела, в связи с чем необходимо подбирать дозировку препарата с учетом массы тела. Системное действие фоллитропина дельта выражено сильнее, чем у фоллитропина альфа.

Всасывание: при ежедневном п/к максимальная концентрация фоллитропина дельта достигается примерно через 10 ч. Абсолютная биодоступность составляет около 64%.

Распределение: после п/к кажущийся объем распределения составляет около 25 л, а при внутривенном введении объем распределения 9 л (при достижении равновесной концентрации). В терапевтическом диапазоне выраженность системного действия фоллитропина дельта прямо пропорциональна введенной дозе препарата.

Выведение: фоллитропин дельта, предположительно, выводится в основном почками, как и другие фоллитропины. В неизмененном виде почками выводится около 9% действующего вещества. При однократном п/к фоллитропина дельта период полувыведения составляет около 40 ч, при последующих п/к – около 28 ч. 

При п/к кажущийся клиренс препарата составляет 0,6 л/ч, а при внутривенном введении – 0,3 л/ч. В связи с выраженным системным действием при последующих введениях препарата наблюдается низкий кажущийся клиренс около 0,6 л/ч, приводящий к высокой эффективности.

Беременность

Применение препарата Рековелль во время беременности противопоказано. При применении в клинической практике для контролируемой гиперстимуляции яичников тератогенного действия гонадотропинов не выявлено. Данные о случайном применении препарата Рековелль отсутствуют. В исследованиях на животных было показано, что фоллитропин дельта обладает репродуктивной токсичностью при применении в дозах, превышающих максимальную терапевтическую дозу для человека.

Период грудного вскармливания

Применение препарата Рековелль в период грудного вскармливания противопоказано.

• Гиперчувствительность к фоллитропину дельта или любому из вспомогательных веществ в составе препарата;
• опухоли гипофиза или гипоталамуса;
• возраст до 18 лет;
• рак яичников, матки или молочной железы;
• беременность и период грудного вскармливания;
• кровотечение из половых путей неясной этиологии;
• наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ);
• первичная недостаточность функции яичников;
• аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• миома матки, несовместимая с беременностью.

При наличии в анамнезе женщины заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области до начала применения рчФСГ должна быть проведена соответствующая терапия.

С осторожностью

При наличии у женщины факторов риска развития тромбоэмболических осложнений (индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение с индексом массы тела (ИМТ) >30 кг/м²), тромбофилия); заболевания маточных труб в анамнезе (см. раздел «Особые указания»).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (НР) при применении препарата Рековелль были: головная боль, боль и дискомфорт в области таза, СГЯ, тошнота, боль в области придатков матки и повышенная утомляемость. При проведении клинических исследований было отмечено, что при повторных циклах стимуляции яичников частота развития НР снижается.

НР, возможные при применении фоллитропина дельта, распределены по системноорганным классам с указанием частоты их развития, согласно рекомендациям ВОЗ: часто

(2 1/100 и < 1/10) и нечасто (2 1/1000 и < 1/100).

Проведение контролируемой гиперстимуляции яичников связано с высоким риском развития СГЯ. При СГЯ со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются следующие НР: боль, вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея. Редко при СГЯ развиваются перекрут яичника и тромбоэмболические осложнения.

При применении гонадотропинов имеется риск развития иммуногенности с образованием антител к рчФСГ.

Лечение препаратом Рековелль® следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования препарата Рековелль® подбирается индивидуально для каждой пациентки и должен быть направлен на получение ответа яичников при благоприятных показателях эффективности и безопасности, т.е. получения достаточного количества ооцитов и снижения частоты возникновения синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Доза препарата указывается в микрограммах. Режим дозирования и доза препарата Рековелль® не могут применяться к другим лекарственным препаратам гонадотропинов.

Фоллитропин дельта обладает выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиваться HP от легкой до тяжелой степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия!

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед началом применения и в процессе терапии фоллитропином дельта следует контролировать состояние яичников (УЗИ, в т.ч. с определением концентрации эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять препарат в индивидуально подобранной дозе, для получения ответа яичников при благоприятных показателях эффективности и безопасности. Выраженность ответа яичников на введение фоллитропина дельта у разных пациенток может варьировать от слабого ответа до чрезмерного.

Перед началом применения препарата Рековелль® рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование женщины на наличие заболеваний щитовидной железы и надпочечников, гиперпролактинемии, опухолей гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

При определении дозы препарата Рековелль® не рекомендуется использовать результаты определения концентрации АМГ, полученные иммунотестом отличным от автоматизированного теста типа «Elecsys АМН Plus».

У пациенток, проходящих процедуру контролируемой стимуляции роста фолликулов, может наблюдаться увеличение яичников и существует риск развития СГЯ. При соблюдении режима дозирования в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновения вышеуказанных реакций.

Синдром гиперстимуляции яичников

В определенной степени, увеличение яичников представляет ожидаемую реакцию на проведение контролируемой гиперстимуляции яичников и чаще развивается у пациенток с СПКЯ, обычно регрессирует самостоятельно, без дополнительной терапии.

В отличие от неосложненного увеличения яичников, клинические симптомы СГЯ могут проявляться с нарастающей выраженностью. Они включают в себя: значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

Для снижения риска развития СГЯ необходимо проводить тщательный и частый мониторинг созревания фолликулов. В тяжелых случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка, олигурия и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. 

При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии. гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, экссудативного плеврита, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома. Очень редко СГЯ тяжелой степени может осложняться перекрутом яичника или тромбоэмболическими осложнениями, такими как тромбоэмболия легочной артерии, ишемический инсульт или инфаркт миокарда.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится ХГЧ с целью окончательного созревания фолликулов. СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Поэтому в случае СГЯ не следует вводить ХГЧ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным медицинским осложнением. 

Наиболее часто СГЯ развивается после завершения гормональной терапии, позднее развитие СГЯ возможно вследствие гормональных изменений при беременности. Поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после окончательного созревания фолликулов.

Тромбоэмболические осложнения

У женщин с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений такими, как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ >30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Перекрут яичника

При проведении ВРТ описаны случаи развития перекрута яичника. Причиной перекрута яичника могут быть СГЯ. беременность, проведенные ранее хирургические вмешательства на брюшной полости, перекрут яичника в анамнезе, наличие кисты яичника в настоящее время или в анамнезе, а также СПКЯ. Повреждения яичника вследствие нарушения притока крови могут быть уменьшены при своевременной диагностике и проведении экстренной деторсии яичника.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. В редких случаях отмечались случаи беременности двойней даже при переносе одного эмбриона.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения.

Прерывание беременности

Частота прерывания беременности (выкидыша, самопроизвольного аборта) у пациенток, которым проводится контролируемая стимуляция яичников в рамках программ ВРТ, выше, чем у здоровых женщин.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ВРТ выше по сравнению с общей популяцией.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин после проведения нескольких курсов лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Нарушение функции печени и почек

Применение фоллитропина дельта у пациенток с почечной недостаточностью средней степени тяжести и тяжелой степени или печеночной недостаточностью не изучалось.

Содержание натрия

Препарат Рековелль® практически не содержит натрий (менее 1 ммоль натрия (23 мг) на дозу).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Применение препарата Рековелль® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.