1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 150 мг содержит:

действующее вещество: абемациклиб - 150 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза 102 - 147 мг;

микрокристаллическая целлюлоза 101 - 42 мг; лактозы моногидрат - 42 мг; кроскармеллоза натрия - 21 мг; кремния диоксид - 6 мг; натрия стеарилфумарат -12 мг;

оболочка таблетки: смесь красителей желтая 85F92473 - 12,6 мг.

Смесь красителей желтая 85F92473: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, макрогол 4000/полиэтиленгликоль ММ 3350, тальк, железа оксид желтый.

В комбинации с эндокринной терапией

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота, алопеция и снижение аппетита.

Среди наиболее частых нежелательных реакций было отмечено менее 5% явлений ≥ 3 степени тяжести, за исключением нейтропении, лейкопении и диареи.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном, тамоксифеном или фулвестрантом):

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто: инфекции¹.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов²; нечасто - фебрильная нейтропения³.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль⁴, дисгевзия⁵, головокружение⁵.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов: часто - венозная тромбоэмболия⁶.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - интерстициальная легочная болезнь/пневмонит⁷.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, рвота, тошнота, стоматит⁴, часто - диспепсия⁴.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция⁵, зуд⁵, сыпь⁵; часто - поражение ногтей⁴, сухость кожи³.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - мышечная слабость³.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - пирексия³, утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - повышение показателя АЛТ⁵, повышение показателя ACT⁵.

¹ - Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов "Инфекционные и паразитарные заболевания".

² -Сообщалось часто в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 и очень часто - в исследовании MONARCHE.

³ -Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.

⁴ -Наблюдаемые нежелательные реакции только в исследовании MONARCHE.

⁵ -Сообщалось часто в исследовании MONARCHE и очень часто - в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3.

⁶ -Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.

⁷ -При раке молочной железы на ранних стадиях интерстициальная легочная болезнь /пневмонит включают все зарегистрированные предпочтительные термины, применяемые к интерстициальной легочной болезни в Стандартизованном запросе MedDRA. При метастатическом раке молочной железы предпочтительные термины включают интерстициальную легочную болезнь, пневмонит, организующуюся пневмонию, фиброз легких и облитерирующий бронхиолит.

Нейтропения

В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,8% пациентов. У 19,1% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 30 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - 16 дней.

Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 45,1% пациентов. У 28,2% пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении - от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у < 1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик™, после чего снижалась. В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи - 7 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла примерно от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи - от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Повышение показателя аминотрансфераз

В исследовании MONARCHE часто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и ACT (12,3% и 11,8%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,6% и 1,6% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 118 дней, медиана времени до его разрешения - 14,5 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 90,5 дней, медиана времени до его разрешения - 11 дней. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и ACT (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения - 14 дней. У пациентов с повышением показателя ACT 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения - от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или ACT 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел "Способ применения и дозы").

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении препарата Зенлистик™ происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHE было показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0.5% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 91,0% пациентов. В исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Зенлистик™ повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3 или 4 степени тяжести, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥5%, были диарея, нейтропения, утомляемость и лейкопения.

Случаи летального исхода из-за нежелательных реакций, произошедшие во время лечения или во время 30-дневного периода последующего наблюдения, были зарегистрированы у 2% пациентов. Причиной смерти этих пациентов была инфекция (2 пациента) или пневмонит (1 пациент).

Десять пациентов (8%) прекратили лечение исследуемым препаратом из-за нежелательных реакций (по 1 пациенту по поводу каждой нежелательной реакции), таких как боль в животе, тромбоз артерий, повышение уровня ACT, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, хроническое заболевание почек, диарея, увеличение интервала QT на ЭКГ, утомляемость, перелом бедра и снижение числа лимфоцитов.

Пропуск приема препарата Зенлистик™ по причине нежелательной реакции наблюдался у 58% пациентов. Наиболее частыми (≥ 5 %) нежелательными реакциями, повлекшими пропуск приема препарата, были диарея (24%), нейтропения (16%), утомляемость (10%), рвота (6%) и тошнота (5%).

У 49% пациентов снизили дозу препарата из-за нежелательной реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями, влекущими снижение дозы, были диарея (20%), нейтропения (11%) и утомляемость (9%).

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой ≥10% были:

нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;

инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;

общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость¹, пирексия;

¹ - Включает астению, утомляемость;

нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения, анемия, снижение числа лимфоцитов, тромбоцитопения, лейкопения;

нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;

нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;

нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;

нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;

нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;

лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, повышение показателя АЛТ, повышение показателя ACT.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2 - 0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Зенлистик™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Пострегистрационный опыт применения

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой ≥1,0% - < 10%).

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик™

Зенлистик™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента С YP3 А4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.

Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Зенлистик™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик™ (см. раздел "Способ применения и дозы") и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Зенлистик " приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUCo-∞. Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик'" с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние Зенлистик™ на фармакокинетику других лекарственных препаратов Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики ОСТ2 (переносчик органических катионов 2), МАТЕ1 и МАТЕ2-К (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом ОСТ2, МАТЕ1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата Р- гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUCo-∞ и на 35% на основании показателя С_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании in vitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия in vivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Зенлистик™ на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.

На данный момент неизвестно, способен ли препарат Зенлистик™ снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования

В комбинации с эндокринной терапией рекомендуемая доза препарата Зенлистик™ составляет 150 мг 2 раза в день внутрь.

При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Зенлистик™ составляет 200 мг 2 раза в день внутрь.

При раке молочной железы на ранней стадии препарат Зенлистик™ следует применять непрерывно на протяжении 2 лет или до возникновения рецидива заболевания или развития непереносимой токсичности.

При распространенном или метастатическом раке терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.

Препарат Зенлистик™ можно принимать независимо от приема пищи. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо принимать назначенные дозы препарата Зенлистик примерно в одно и то же время каждый день.

При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приема препарата Зенлистик"' необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения. Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакций

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций представлены в таблицах 1-7. Следует отменить прием препарата Зенлистик™ при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.\

Таблица 1. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при развитии нежелательных реакций.

Таблица 2. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при гематологической токсичности¹.

СТСАЕ (Common Terminology Criteria for Adverse Events) - Общая терминология критериев нежелательных реакций.

¹ - В случае необходимости применения гемопоэтических ростовых факторов следует отменить терапию препаратом Зенлистик™ как минимум на 48 часов после последнего введения гемопоэтических ростовых факторов до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если доза еще не была снижена ввиду токсичности, потребовавшей применение гемопоэтических ростовых факторов. Применение гемопоэтических ростовых факторов следует проводить согласно существующим стандартам лечения.

Таблица 3. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при диарее.

Таблица 4. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при гепатотоксичности.

ACT - аспартатаминотрансфераза, АЛТ - аланинаминотрансфераза, ВГН - верхняя граница нормы.

Таблица 5. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при интерстициальной легочной болезни/пневмоните.

Таблица 6. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при явлениях венозной тромбоэмболии.

Таблица 7. Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при других проявлениях токсичности¹

¹ – Кроме диареи, гематологической токсичности, гепатотоксичности, интерстициальной легочной болезни/пневмонита и явлений венозной тромбоэмболии.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы и другой информации по безопасности.

Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при применении с ингибиторами изофермента CYP3A Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик™ и сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, вориконазола). Если одновременного применения препарата Зенлистик™ и сильного ингибитора изофермента CYP3A нельзя избежать, то у пациентов, которым показана начальная доза 200 мг 2 раза в день или 150 мг 2 раза в день, необходимо снизить дозу препарата Зенлистик™ до 100 мг 2 раза в день, или, в случае одновременного применения с кетоконазолом, до 50 мг 2 раза в день. Если доза была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день.

Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Зенлистик™ следует увеличить (спустя по меньшей мере 3-5-кратный период полувыведения сильного ингибитора) до дозы, которую принимал пациент до начала применения сильного ингибитора изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует с осторожностью применять препарат Зенлистик™ одновременно со слабыми (например, ранитидином) или умеренными (например, ципрофлоксацином) ингибиторами изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) необходимо снижать частоту приема препарата Зенлистик™ до 1 раза в день.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы этих препаратов у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30-89 мл/мин). Фармакокинетика абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалась.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность Зенлистик™ при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»).

36 месяцев.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.