Фармакодинамика

Противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов.

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у пациенток с раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает гестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на C_ss препарата в плазме крови при однократном приеме суточной дозы анастрозола.

После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% C_ss анастрозола в плазме крови. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Связывание с белками плазмы крови - 40%.

Метаболизм и выведение

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% выводится почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата. T_1/2 анастрозола из плазмы крови составляет 40-50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронидацией. Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола - триазол, определяемый в плазме крови, не обладает фармакологической активностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.

Адъювантная терапия раннего рака молочной железы с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе, в том числе, после адъювантной терапии тамоксифеном в течение 2-3 лет.

• Первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе.
• Вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после лечения тамоксифеном у женщин в постменопаузе.

Противопоказано назначение препарата при беременности и в период лактации.

• Повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам

препарата.

• Пременопаузальный период.
• Выраженная печеночная недостаточность (безопасность и

эффективность не установлена).

• Сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами,

содержащими эстрогены.

• Беременность и период кормления грудью.
• Детский возраст (безопасность и эффективность у детей не

установлена).

• Недостаточность лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

Остеопороз, гиперхолестеринемия, ишемическая болезнь сердца, нарушение функции печени, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 20 мл/мин).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (не менее 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10),   нечасто (более 1/1000, менее 1/100), редко - (более 1/10000, менее  1/1000); очень редко  (менее 1/10000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сосудов: очень часто - “приливы” крови к лицу.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия/скованность суставов, артрит; часто - боль в костях, миалгия; нечасто - триггерный палец.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищное кровотечение (в основном в течение первых недель после отмены или смены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос, алопеция, аллергические реакции; нечасто - крапивница; редко -мультиформная эритема, анафилактоидная реакция, кожный васкулит (включая отдельные случаи пурпуры (синдром Шенлейна-Геноха)); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, ангионевротический отек.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота; часто -диарея, рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы; нечасто - повышение активности гамма-глутамил-трансферазы и концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска развития данного заболевания), нарушение чувствительности (в том числе парестезия, потеря или извращение вкусовых ощущений).

Со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, гиперхолестеринемия; нечасто - гиперкальциемия (с/без повышения концентрации паратгормона). Прием анастрозола может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Общие расстройства: очень часто - астения легкой или умеренной степени тяжести.

Нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований, не связанные с приемом анастрозола: анемия, запор, диспепсия, боль в спине, абдоминальная боль, повышение артериального давления, повышение массы тела, депрессия, бессонница, головокружение, тревожность, парестезии.

Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами вряд ли приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме анастрозола одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола, в связи с чем они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Взрослые, включая пожилых: по 1 мг внутрь 1 раз в сутки длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить. В качестве адъювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет.

Нарушения функции почек: коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек не требуется.

Нарушения функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени не требуется.

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки, менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови. В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушений функции печени.

У пациенток с остеопорозом или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например, DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. На настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом или их пользы при применении с целью профилактики.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ГнРГ.

У женщин с рецептор-отрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, т.к. эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами, требующими повышенной концентрации внимания

Некоторые побочные реакции анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.