Капсулы

Клинико-фармакологическая группа

Противогрибковый препарат.

Фармакологическое действие

Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Фармакодинамика

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь флуконазол хорошо абсорбируется. Биодоступность составляет 90%. C_max флуконазола в плазме крови после приема натощак в дозе 150 мг составляет 90% от его содержания в плазме при в/в введении в дозе 2,5-3,5 мг/л.

T_max достигается через 0,5-1,5 ч после приема. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию при приеме внутрь.

Концентрация в плазме прямо пропорциональна принятой дозе.

Распределение

90% C_ss достигается к 4-5 дню лечения препаратом (при приеме 1 раз/сутки).

Введение ударной дозы (в 1-й день), в 2 раза превышающей среднюю суточную дозу, позволяет достичь 90% уровень C_ss ко 2-му дню. Кажущийся V_d приближается к общему содержанию воды в организме. Связывание с белками - 11-12%.

Флуконазол хорошо проникает во все биологические жидкости организма. Концентрации флуконазола в слюне и мокроте аналогичны концентрациям в плазме. У больных с грибковым менингитом концентрации флуконазола в спинномозговой жидкости составляют около 80% от уровней его в плазме.

В роговом слое, эпидермисе, дерме и потовой жидкости достигаются высокие концентрации, которые превышают сывороточные.

Выведение

T_1/2 составляет около 30 ч.

Флуконазол выводится в основном почками; примерно 80% введенной дозы обнаруживаются в моче в неизмененном виде. Клиренс флуконазола пропорционален КК. Метаболитов флуконазола в крови не обнаружено.

Раствор

Клинико-фармакологическая группа

Противогрибковый препарат.

Фармакологическое действие

Флуконазол – представитель класса триазольных противогрибковых средств, является мощным селективным ингибитором синтеза стеролов в клетке грибов.

Фармакодинамика

Активен в отношении возбудителей оппортунистических микозов, в т.ч. вызванных Candida spp., Cryptococcus neoformans, Microsporum spp., Trichophyton spp. Показана также активность флуконазола на моделях эндемичных микозов, включая инфекции, вызванные Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis и Histoplasma capsulatum.

Фармакокинетика

Распределение

После в/в введения флуконазол хорошо проникает в ткани и жидкости организма. Концентрация флуконазола в плазме крови прямо пропорциональна введенной дозе препарата; при этом концентрация в слюне и мокроте соответствует концентрации в плазме крови. У пациентов с менингитом грибковой этиологии содержание флуконазола в спинномозговой жидкости достигает 80% от концентрации в плазме крови.

90% C_ss достигается к 4-5 дню после нескольких введений по одной дозе в сутки. Применение в первый день дозы, в 2 раза превышающей обычную суточную, позволяет достигать таких уровней препарата в плазме, которые приближаются к 90% значению C_ss ,ко второму дню.

Кажущийся V_d приближается к общему объему жидкости в организме.

Связывание с белками плазмы составляет 11-12%.

Метаболизм и выведение

Метаболитов флуконазола в периферической крови не обнаружено. Флуконазол выводится в основном почками; при этом приблизительно 80% - в неизмененном виде. Клиренс флуконазола определяется клиренсом креатинина.

T_1/2 - 30 ч.

Капсулы

Капсулы непрозрачные, белого цвета, №0; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

1 капсула содержит:

Действующее вещество: флуконазол 150 мг.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил), крахмал кукурузный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, лактоза.

Состав оболочки капсулы: желатин, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, титана диоксид (Е171), кислота уксусная.

В контурной ячейковой упаковке 1 капсула. В картонной упаковке 1 контурная ячейковая упаковка.

Капсулы непрозрачные, светло-розового/розовато-коричневого цвета, №2; содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

1 капсула содержит:

Действующее вещество: флуконазол 50 мг.

Вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный (аэросил), крахмал кукурузный, магния стеарат, натрия лаурилсульфат, лактоза.

Состав оболочки капсулы: желатин, краситель железа оксид красный (Е172), метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, титана диоксид (Е171), кислота уксусная.

В контурной ячейковой упаковке 7 капсул. В картонной упаковке 1 контурная ячейковая упаковка.

Раствор

Раствор для инфузий прозрачный, бесцветный.

1 мл (1 флакон) содержит:

Действующее вещество: флуконазол 2 мг (100 мг).

Вспомогательные вещества:натрия хлорид, вода д/и.

50 мл - флаконы бесцветного стекла (1) с держателем - пачки картонные.

Лечение Флюкостат можно начинать до получения результатов посева и других лабораторных исследований. При совместном приеме препарат Флюкостат усиливает действие противодиабетических средств  и не влияет на эффективность гормональных противозачаточных таблеток. Совместный прием с требует увеличения дозы препарата Флюкостат.

Капсулы

При применении флуконазола с варфарином отмечалось увеличение протромбинового времени на 12%. В связи с этим рекомендуется контролировать протромбиновое время у пациентов, получающих Флюкостат® в сочетании с кумариновыми антикоагулянтами.

При одновременном применении флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины (хлорпропамида, глибенкламида, глипизида и толбутамида). Совместное назначение флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов допускается, но при этом следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени. Поэтому при необходимости сочетанного применения этих препаратов необходимо мониторирование концентрации фенитоина с коррекцией его дозы с целью обеспечения терапевтической концентрации в плазме крови.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению AUC на 25% и укорочению T_1/2 флуконазола из плазмы на 20%. Поэтому у пациентов, получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола рекомендуется увеличить.

Рекомендуется контролировать концентрацию циклоспорина в крови у пациентов, получающих флуконазол, т.к. при применении флуконазола и циклоспорина у пациентов с пересаженной почкой прием флуконазола в дозе 200 мг/сут приводит к медленному повышению концентрации циклоспорина в плазме крови.

Пациенты, получающие теофиллин в высоких дозах, или у которых имеется вероятность развития теофиллиновой интоксикации, должны находиться под наблюдением с целью раннего выявления симптомов передозировки теофиллина, т.к. одновременный прием флуконазола приводит к снижению средней скорости клиренса теофиллина из плазмы.

При одновременном применении флуконазола и терфенадина или цизаприда описаны случаи нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии (аритмии типа "пируэт").

Имеются сообщения о взаимодействии флуконазола и рифабутина, сопровождающемся повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита. Необходимо тщательно наблюдать больных, одновременно получающих рифабутин и флуконазол.

При одновременном применении флуконазола и зидовудина отмечается повышение концентрации зидовудина в плазме, которое вызвано снижением превращения последнего в его метаболит.

При одновременном применении флуконазола с мидазоламом повышается риск психомоторных эффектов, с такролимусом - повышается риск нефротоксичности.

Раствор

При одновременном применении флуконазола с непрямыми антикоагулянтами возможно увеличение протромбинового времени (этот показатель следует тщательно контролировать).

При одновременном применении флуконазол увеличивает T_1/2 пероральных гипогликемических препаратов - производных сульфонилмочевины. Поэтому при совместном назначении флуконазола и пероральных гипогликемических препаратов следует учитывать возможность развития гипогликемии.

Одновременное применение флуконазола и фенитоина может сопровождаться повышением концентрации фенитоина в клинически значимой степени, что требует снижения его дозы.

Одновременное применение флуконазола и рифампицина приводит к снижению C_max и укорочению T_1/2 флуконазола. Поэтому у пациентов получающих одновременно рифампицин, дозу флуконазола рекомендуется увеличить.

Совместное применение флуконазола и рифабутина сопровождается повышением сывороточных уровней последнего. При одновременном применении флуконазола и рифабутина описаны случаи развития увеита.

При одновременном применении с флуконазолом возможно увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (необходим контроль).

При одновременном применении флуконазола с терфенадином и астемизолом возможно развитие тяжелых, угрожающих жизни аритмий. Такая комбинация противопоказана.

При совместном применении флуконазола и цизаприда описаны случаи развития нежелательных реакций со стороны сердца, включая пароксизмы желудочковой тахикардии. Совместное применение противопоказано.

При совместном применении флуконазола с зидовудином возможно повышение концентрации последнего в плазме крови (в таких случаях требуется контроль состояния пациента с целью раннего выявления побочных эффектов зидовудина).

Применение флуконазола приводит к снижению среднего клиренса теофиллина из плазмы крови, следовательно, повышается риск развития токсического действия и передозировки теофиллина.

Фармацевтическое взаимодействие

Проявления фармацевтической несовместимости не описаны. Однако смешивание раствора Флюкостата с растворами других препаратов, кроме применяемых для приготовления инфузионного раствора, не рекомендуется.

Симптомы:  галлюцинации, параноидальное поведение.

Лечение:  рекомендуется промывание желудка и симптоматическая терапия. Поскольку флуконазол выводится с мочой, форсированный диурез повышает его выведение. Проведение гемодиализа в течение 3 ч снижает концентрацию флуконазола в плазме примерно на 50%.

Способ применения и дозы
Внутрь
Взрослым при криптококковом менингите и криптококковых инфекциях других локализаций в первый день обычно назначают 400 мг (8 капсул Флюкостата по 50 мг), а затем продолжают лечение в дозе 200-400 мг 1 раз/сут. Продолжительность лечения при криптококковых инфекциях зависит от клинической эффективности, подтвержденной микологическим исследованием; при криптококковом менингите его обычно продолжают по крайней мере 6-8 недель.
- Для профилактики рецидива криптококкового менингита у больных СПИД, после завершения полного курса первичного лечения, флуконазол назначают в дозе 200 мг/сут в течение длительного периода времени.
- При кандидемии, диссеминированном кандидозе и других инвазивных кандидозных инфекциях доза обычно составляет 400 мг в первые сутки, а затем - по 200 мг. При недостаточной клинической эффективности доза препарата может быть увеличена до 400 мг/сут. Длительность терапии зависит от клинической эффективности.
- При орофарингеальном кандидозе препарат обычно назначают по 50-100 мг Флюкостата 1 раз/сут; продолжительность лечения - 7-14 дней. При необходимости, у больных с выраженным снижением иммунитета лечение может быть более длительным.
- При атрофическом кандидозе полости рта, связанном с ношением зубных протезов, флуконазол обычно назначают по 50 мг 1 раз/сут в течение 14 дней в сочетании с местными антисептическими средствами для обработки протеза.
- При других локализациях кандидоза (за исключением генитального кандидоза), например при эзофагите, неинвазивном бронхолегочном поражении, кандидурии, кандидозе кожи и слизистых оболочек и т.д., эффективная доза обычно составляет 50-100 мг/сут при длительности лечения 14-30 дней. Для профилактики рецидивов орофарингеального кандидоза у больных со СПИД после завершения полного курса первичной терапии препарат может быть назначен по 150 мг 1 раз в неделю.
- При вагинальном кандидозе флуконазол принимают однократно внутрь в дозе 150 мг. Для снижения частоты рецидивов вагинального кандидоза препарат может быть использован в дозе 150 мг 1 раз в мес. Длительность терапии определяют индивидуально; она варьирует от 4 до 12 мес. Некоторым больным может потребоваться более частое применение.
- При баланите, вызванном Candida, флуконазол назначают однократно в дозе 150 мг внутрь.
- Для профилактики кандидоза рекомендуемая доза флуконазола составляет 50-400 мг 1 раз/сут в зависимости от степени риска развития грибковой инфекции. При наличии высокого риска генерализованной инфекции, например у больных с ожидаемой выраженной или длительно сохраняющейся нейтропенией, рекомендуемая доза составляет 400 мг 1 раз/сут. Флуконазол назначают за несколько дней до ожидаемого появления нейтропении; после повышения числа нейтрофилов более 1000/мм3 лечение Флюкостатом продолжают еще в течение 7 суток.
- При микозах кожи, включая микозы стоп, кожи паховой области, и кандидозах кожи рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю или 50 мг 1 раз/сут. Длительность терапии в обычных случаях составляет 2-4 недели, однако при микозах стоп может потребоваться более длительная терапия (до 6 недель).
- При отрубевидном лишае - 300 мг 1 раз в неделю в течение 2 нед, некоторым больным требуется третья доза 300 мг в нед, в то время как в части случаев оказывается достаточным однократного приема 300-400 мг; альтернативной схемой лечения является применение по 50 мг 1 раз в день в течение 2-4 нед.
- При онихомикозе рекомендуемая доза составляет 150 мг 1 раз в неделю. Лечение следует продолжать до замещения инфицированного ногтя (вырастания неинфицированного ногтя). Для повторного роста ногтей на пальцах рук и стоп в норме требуется 3-6 мес и
6-12 мес соответственно.
- При глубоких эндемических микозах может потребоваться применение препарата в дозе 200-400 мг/сут в течение до 2 лет. Длительность терапии определяют индивидуально; она может составлять 11-24 мес при кокцидиомикозе; 2-17 мес при паракокцидиомикозе; 1-16 мес при споротрихозе и 3-17 мес при гистоплазмозе.

У детей, как и при сходных инфекциях у взрослых, длительность лечения зависит от клинического и микологического эффекта. У детей препарат не следует применять в суточной дозе, которая бы превышала таковую у взрослых. Препарат Флюкостат применяют ежедневно
1 раз/сут.
- При кандидозе слизистых оболочек рекомендуемая доза флуконазола составляет
3 мг/кг/сут. В первый день может быть назначена ударная доза 6 мг/кг с целью более быстрого достижения постоянных равновесных концентраций.
- Для лечения генерализованного кандидоза или криптококковой инфекции рекомендуемая доза составляет 6-12 мг/кг/сут в зависимости от тяжести заболевания.
- Для профилактики грибковых инфекций у детей со сниженным иммунитетом, у которых риск развития инфекции связан с нейтропенией, развивающейся в результате цитотоксической химиотерапии или лучевой терапии, препарат назначают по 3-12 мг/кг/сут в зависимости от выраженности и длительности сохранения индуцированной нейтропении, максимальная суточная доза не более 600 мг.
- У детей с нарушениями функции почек суточную дозу препарата следует уменьшить (в той же пропорциональной зависимости, что и у взрослых), в соответствии со степенью выраженности почечной недостаточности.

У больных пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек следует придерживаться обычного режима дозирования препарата.
Применение препарата Флюкостат у больных с нарушениями функции почек.
При однократном приеме изменение дозы не требуется. При многократном назначении препарата при клиренсе креатинина (КК) более 50 мл/мин применяется обычная доза препарата, при КК от 11 до 50 мл/мин следует сначала ввести ударную дозу от 50 мг до
400 мг, затем применяется доза, равная 50% рекомендуемой. Больным, регулярно находящимся на диализе, одна доза препарата применяется после каждого сеанса гемодиализа.

Капсулы

Противопоказанием к применению Флюкостата является:

• одновременный прием препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. терфенадина или астемизола);
• детский возраст до 3 лет;
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью:  следует применять препарат при печеночной и/или почечной недостаточности, одновременно с приемом потенциально опасных гепатотоксичных лекарственных средств, при алкоголизме, в случае проаритмогенных состояний у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных препаратов, вызывающих аритмии).

Раствор

Противопоказанием к применению Флюкостата является:

• одновременное применение терфенадина, астемизола или цизаприда;
• лактация (грудное вскармливание);
• повышенная чувствительность к препарату или близким по структуре азольным соединениям.

С осторожностью:  следует применять препарат при печеночной недостаточности, при появлении сыпи на фоне применения флуконазола у пациентов с поверхностной грибковой инфекцией и инвазивными/системными грибковыми инфекциями, в случае проаритмогенных состояний у пациентов с множественными факторами риска (органические заболевания сердца, нарушения электролитного баланса, одновременный прием лекарственных препаратов, вызывающих аритмии), при беременности.

Капсулы

Меры предосторожности при приеме препарата

В редких случаях применение флуконазола сопровождалось токсическими изменениями печени, в т.ч. с летальным исходом, главным образом у больных с серьезными сопутствующими заболеваниями. Не отмечено явной зависимости частоты развития гепатотоксических эффектов флуконазола от общей суточной дозы, длительности терапии, пола и возраста больного. Гепатотоксическое действие флуконазола обычно обратимо; признаки его исчезали после прекращения терапии. При появлении клинических признаков поражения печени, которые могут быть связаны с флуконазолом, препарат следует отменить.

Больные СПИД более склонны к развитию тяжелых кожных реакций при применении многих препаратов. При появлении у больного, получающего лечение по поводу поверхностной грибковой инфекции, сыпи, которую можно связать с приемом флуконазола, препарат следует отменить. При появлении сыпи у больных с инвазивными/системными грибковыми инфекциями их следует тщательно наблюдать и отменить флуконазол при появлении буллезных поражений или многоформной эритемы.

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Взаимодействие с алкоголем

Данных о взаимодействии с алкоголем нет.

Условия отпуска из аптек

Препарат разрешен к применению в качестве средства безрецептурного отпуска.

Раствор

Меры предосторожности при приеме препарата

При применении препарата в редких случаях отмечалось гепатотоксическое действие (в т.ч. с летальным исходом), преимущественно у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями.

На фоне приема препарата следует контролировать лабораторные показатели функции печени. При появлении признаков нарушения функции печени, которые могут быть связаны с приемом Флюкостата, препарат следует отменить.

При появлении сыпи у больных со сниженным иммунитетом их следует тщательно наблюдать, при прогрессировании кожной реакции флуконазол следует отменить (риск развития синдрома Стивенса-Джонсона и синдрома Лайелла).

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении флуконазола с цизапридом, астемизолом, рифабутином, такролимусом или другими препаратами, метаболизирующимися изоферментами системы цитохрома P450.

Взаимодействие с алкоголем

Данных о взаимодействии с алкоголем нет.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

- криптококкоз, включая криптококковый менингит и другие локализации данной инфекции (в т.ч. легкие, кожа), как у больных с нормальным иммунным ответом, так и у больных с различными формами иммуносупрессии (в т. ч. у больных СПИД, при трансплантации органов); препарат может использоваться для профилактики криптококковой инфекции у больных СПИДом;
- генерализованный кандидоз, включая кандидемию, диссеминированный кандидоз и другие формы инвазивных кандидозных инфекций (инфекции брюшины, эндокарда, глаз, дыхательных и мочевых путей). Лечение может проводиться у больных со злокачественными новообразованиями, больных отделений интенсивной терапии, больных, проходящих курс цитостатической или иммуносупрессивной терапии, а также при наличии других факторов, предрасполагающих к развитию кандидоза;
- кандидоз слизистых оболочек, в т.ч. полости рта и глотки (в т.ч. атрофический кандидоз полости рта, связанный с ношением зубных протезов), пищевода, неинвазивные бронхолегочные кандидозы, кандидурия, кандидозы кожи; профилактика рецидива орофарингеального кандидоза у больных СПИД;
- генитальный кандидоз: лечение вагинального кандидоза (острого и хронического рецидивирующего), профилактическое применение с целью уменьшения частоты рецидивов вагинального кандидоза (3 и более эпизодов в год); кандидозный баланит;
- профилактика грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями, которые предрасположены к таким инфекциям в результате химиотерапии цитостатиками или лучевой терапии;
- микозы кожи, включая микозы стоп, тела, паховой области; отрубевидный лишай, онихомикоз; кандидоз кожи;
- глубокие эндемические микозы, включая кокцидиомикоз, паракокцидиомикоз, споро-трихоз и гистоплазмоз у больных с нормальным иммунитетом.

Флюкостат (Flucostat) - препарат из группы производных триазола, эффективное противогрибковое средство.

Препарат Флуконазол капсулы следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 15° до 25°C.

Препарат Флуконазол раствор следует хранить в защищенном от света, недоступном для детей месте при температуре от 5° до 30°C.

Фармстандарт

Срок годности: капсулы - 2 года, раствор - 3 года.