В 1 дозе раствора для ингаляций содержится:

Действующее вещество:

тиотропия бромида моногидрат - 3,1235 мкг, что соответствует содержанию тиотропия - 2,5 мкг.

Вспомогательные вещества:

бензалкония хлорид - 1,105 мкг,

динатрия эдетат - 1,105 мкг,

хлористоводородная кислота 1М - до pH 2,8 - 3,0,

вода - до 11,05 мг.

Тиотропия бромид - м-холиноблокатор длительного действия. Препарат обладает одинаковым сродством к M ₁ -М ₅ подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования М ₃ -рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией препарата от М ₃ -рецепторов; период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида.

При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывает системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от М ₂ -рецепторов происходит быстрее, чем от М ₃ -рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении М ₃ подтипа рецепторов над М ₂ -рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация препарата из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным (на дыхательные пути), а не системным действием.

В клинических исследованиях было показано, что применение препарата Спирива Респимат 1 раз/сут приводит к значительному улучшению (по сравнению с плацебо) функции легких (объем форсированного выдоха за 1 секунду ОФВ1 и форсированная жизненная емкость легких ФЖЕЛ) в течение 30 минут после использования первой дозы. Улучшение функции легких сохраняется в течение 24 ч при равновесной концентрации.

Фармакодинамическое равновесие достигалось в течение одной недели. Спирива Респимат значительно улучшал утреннюю и вечернюю пиковую объемную скорость выдоха (ПОСВ), измеренную больными. Применение препарата Спирива Респимат приводило к уменьшению (по сравнению с плацебо) использования бронходилататора в качестве средства скорой помощи. Бронходилатирующий эффект препарата сохраняется на протяжении 48 недель применения препарата; признаков привыкания не отмечается.

Анализ комбинированных данных двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, перекрестных клинических исследований показал, что бронходилатирующий эффект препарата Спирива Респимат (5 мкг) после 4-недельного периода лечения был в количественном отношении выше, чем эффект препарата Спирива (18 мкг).

В долгосрочных (12-месячных) исследованиях было установлено, что Спирива Респимат значительно уменьшает одышку; улучшает качество жизни; снижает психосоциальное воздействие ХОБЛ и увеличивает активность.

Препарат Спирива Респимат достоверно улучшал общее состояние здоровья (общий балл) по сравнению с плацебо к концу двух 12-месячных исследований, это различие сохранялось на протяжении всего периода лечения; препарат Спирива Респимат значительно уменьшал число обострений ХОБЛ, и увеличивал период до момента первого обострения по сравнению с плацебо.

Доказано, что Спирива Респимат уменьшает риск обострения ХОБЛ и значительно снижает количество случаев госпитализации.

При ретроспективном анализе отдельных клинических исследований было замечено статистически недостоверное увеличение, по сравнению с плацебо, количества случаев смерти у пациентов с нарушениями ритма сердца. Однако эти данные статистически не подтверждены и могут быть связаны с заболеванием сердца.

Фармакокинетика

Тиотропия бромид - четвертичное производное аммония, умеренно растворимое в воде. Тиотропия бромид выпускается в виде раствора для ингаляций, который применяется с помощью ингалятора Респимат. Приблизительно 40% от величины ингаляционной дозы осаждается в легких, остальное количество поступает в ЖКТ. Некоторые фармакокинетические данные, описанные ниже, были получены при использовании доз, превышающих рекомендуемые для лечения.

Всасывание

После ингаляции раствора молодыми здоровыми добровольцами установлено, что в системную циркуляцию поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Прием пищи не влияет на всасывание тиотропия бромида, в связи с тем, что он плохо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2-3%. C _max в плазме наблюдается через 5 мин после ингаляции.

Распределение

Связывание препарата с белками плазмы составляет 72%; V _d - 32 л/кг. На стадии динамического равновесия пиковая концентрация тиотропия бромида в плазме у пациентов с ХОБЛ составляет 10,5-11,7 пг/мл через 10 мин после применения препарата в дозе 5 мкг с помощью ингалятора Респимат. На стадии динамического равновесия наименьшая концентрация в плазме составила 1,49-1,68 пг/мл. Исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Метаболизм

Степень биотрансформации незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам в моче обнаруживается 74% субстанции тиотропия бромида в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин, и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (< 20% от дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 с последующей конъюгацией с глютатионом и образованием различных метаболитов. Данный механизм может тормозиться ингибиторами изоферментов CYP 2D6 и 3А4 (хинидин, кетоконазол и гестоден). Таким образом, CYP2D6 и 3А4 участвуют в метаболизме препарата. Тиотропия бромид даже в сверхтерапевтических концентрациях не ингибирует цитохромом Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А в микросомах печени человека.

Выведение

Терминальный T _1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет 5-6 дней. Общий клиренс после в/в введения препарата молодым здоровым добровольцам составлял 880 мл/мин, при индивидуальной вариабельности 22%. Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). После ингаляции раствора почечная экскреция составляет 20,1-29,4%, оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. После длительного ингаляционного приема препарата 1 раз/сут пациентами с ХОБЛ фармакокинетические равновесие достигается на 7 день; при этом в дальнейшем не наблюдаемся кумуляции.

Тиотропия бромид имеет линейную фармакокинетику в терапевтических пределах после в/в применения, ингаляции сухого порошка и ингаляции раствора.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов пожилого возраста

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия бромида (326 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 58 лет и 163 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 70 лет), что, возможно, объясняется снижением функции почек. Экскреция тиотропия бромида с мочой после ингаляционного применения снижается с 14% у молодых здоровых добровольцев примерно до 7% у пациентов с ХОБЛ, однако концентрация в плазме у пациентов пожилого возраста с ХОБЛ существенно не изменялась, если учитывать меж- и внутрииндивидуальную вариабельность (после ингаляции сухого порошка AUC увеличивалась на 43%).

У пациентов с нарушением функции почек

Небольшие нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин), которые могут наблюдаться у пациентов пожилого возраста, сопровождаются незначительным увеличением концентрации тиотропия бромида в плазме (после в/в инфузии AUC увеличивалась на 39%). У пациентов с ХОБЛ и умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК < 50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению концентрации в плазме (AUC увеличивалась на 82%), аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

У пациентов с нарушением функции печени

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тиотропия бромида, так как тиотропия бромид преимущественно выводится почками.

В качестве поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему (при сохраняющейся одышке и для предупреждения обострений).

Беременность

Клинических данных о безопасности и эффективности применения препарата Спирива Респимат при беременности нет.

В доклинических исследованиях не получено указаний на прямые или опосредованные неблагоприятные влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, процесс родов или постнатальное развитие.

Лактация

Клинических данных о безопасности и эффективности применения тиотропия бромида в период грудного вскармливания нет.

Препарат не должен применяться у беременных или кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода и ребенка. На период применения препарата необходимо прекратить кормление грудью ребенка.

Возраст до 18 лет, повышенная чувствительность к компонентам препарата Спирива.

Со стороны органов ЖКТ: сухость во рту (обычно легкой степени выраженности, часто исчезает при продолжении лечения), запор.

Со стороны респираторной системы: кашель, местное раздражение, возможно развитие бронхоспазма, также как и при приеме других ингаляционных средств.

Прочие: тахикардия, затруднение или задержка мочеиспускания (у мужчин с предрасполагающими факторами), ангионевротический отек, нечеткое зрение, острая глаукома (связаны с антихолинергическим действием).

Не рекомендуется одновременное применение с другими антихолинергическими средствами.

Возможно применение тиотропия бромида в комбинации с другими препаратами, обычно использующимися для лечения ХОБЛ, — симпатомиметиками, метилксантинами, пероральными и ингаляционными стероидами.

Рекомендуемая терапевтическая доза составляет 2 ингаляционные дозы спрея из ингалятора Респимат (5 мкг/доза) 1 раз/сут, в одно и то же время дня.

У пожилых пациентов, пациентов с нарушениями функции печени и пациентов с незначительными нарушениями функции почек (КК 50-80 мл/мин).

Можно использовать препарат Спирива Респимат в рекомендуемой дозе.

Однако, использование препарата у пациентов с умеренными или значительными нарушениями функции почек (КК менее 50 мл/мин) должно тщательно мониторироваться.

Симптомы: возможны сухость во рту, нарушение аккомодации, увеличение ЧСС.

Лечение: симптоматическая терапия.

Препарат Спирива Респимат, как бронходилататор, применяемый 1 раз/сут для поддерживающего лечения, не должен применяться в качестве начальной терапии при острых приступах бронхоспазма, то есть в неотложных случаях.

После применения препарата могут развиваться немедленные реакции повышенной чувствительности.

Спирива Респимат, как и другие м-холиноблокирующие средства, должен применяться с осторожностью у больных с закрытоугольной глаукомой, гиперплазией предстательной железы или обструкцией шейки мочевого пузыря.

Ингаляция препарата может вызывать бронхоспазм.

При умеренной или выраженной почечной недостаточности (КК < 50 мл/мин) прием препарата следует вести под тщательным наблюдением, как и при приеме всех лекарственных препаратов, экскретируемых преимущественно почками.

Перед началом применения пациенты должны быть ознакомлены с инструкцией по применению.

Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы в сочетании с покраснением глаз, отек конъюнктивы и роговицы могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Спирива Респимат не должен использоваться чаще, чем 1 раз/сут.

Картриджи Спирива должны использоваться только с ингалятором Респимат.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, так как возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Спирива раствор для ингаляций.