Действующее вещество:

ивабрадина гидробромид - 8,795 мг (эквивалентно ивабрадину 7,5 мг).

Вспомогательные вещества:

лактоза - 41,675 мг,

маннитол - 44,530 мг,

мальтодекстрин -3.000 мг,

кроскармеллоза натрия - 1,000 мг,

кремния диоксид коллоидный - 0,500 мг,

магния стеарат - 0,500 мг.

Оболочка таблетки:

Опадрай розовый - 3,000 мг (содержит: поливиниловый спирт -1.050 мг, тальк - 0,716 мг, титана диоксид - 0,705 мг, макрогол-3350 - 0,360 мг, метакриловой кислоты сополимер (тип С) - 0,120 мг, краситель железа оксид желтый -0,038 мг, краситель железа оксид красный - 0,007 мг, натрия гидрокарбонат - 0,004 мг).

 

Ивабрадин - лекарственный препарат, замедляющий сердечный ритм. Механизм действия ивабрадииа заключается в избирательном и специфическом ингибировании If каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих частоту сердечных сокращений (ЧСС).

Ивабрадин оказывает избирательное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по впутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков. Ивабрадин может также взаимодействовать с Ih, каналами сетчатки глаза, сходными по строению с //-каналами сердца. Они участвуют в механизмах временной адаптации системы зрительного восприятия путем изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.

При провоцирующих обстоятельствах (например, резкое изменение интенсивности освещения в зоне зрительного поля) частичное ингибирование If, каналов ивабрадином приводит к феномену изменения световосприятия (фотопсиям). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля (см. раздел «Побочное действие»).

Основной фармакологический эффект ивабрадииа - дозозависимое урежеиие ЧСС. Анализ зависимости величины урежеиия ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадииа до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта «плато» (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы препарата), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС менее 40 уд/мин) (см. раздел «Побочное действие»).

При применении препарата в рекомендованных дозах степень урежепия ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд/мин как в покое, так и при физической нагрузке, в результате этого снижается работа сердца и потребность миокарда в кислороде. Ивабрадин не влияет на виутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не оказывает отрицательного инотронного эффекта) и процесс реполяризации желудочков.

В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT. В исследованиях у пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда. Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 недели лечения.

Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза 15 сутки. Дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 мг до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атепололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на I минуту через 1 месяц применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-х месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 секунд.

Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина также была подтверждена у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 мг и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм) и сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%.

Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24 часов. У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь).

Не выявлено улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимши,ной дозе амлоднпииа на спаде его терапевтической активности (через 12 часов после приема внутрь), в то время как на максимуме активности амлодинина (через 3-4 часа после приема внутрь) была доказана дополнительная эффективность ивабрадина.

В исследованиях клинической эффективности ивабрадина его терапевтическое действие полностью сохранялось в течение 3-4 месяцев терапии. Во время лечения не было отмечено признаков снижения эффективности, а после прекращения лечения синдрома «отмены» не наблюдалось. Антиангинальный и антиишемичсский эффекты ивабрадина были связаны как с дозозависимым урсженисм ЧСС, так и со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС х систолическое артериальное давление) как в покос, так и при физической нагрузке.

Влияние на показатели артериального давления (АД) и общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС) было незначительным и клинически незначимым. Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, которые принимали ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.

У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции. Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ менее 40%), 86,9% которых получали бста-адрсноблокаторы и плацебо, но суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин.

На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд/мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%. У пациентов со стенокардией напряжения на фоне применения ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или ухудшения течения ХСН) па 24%.

Отмеченное терапевтическое преимущество достигается, в первую очередь, за счет снижения частоты госпитализаций но поводу острого инфаркта миокарда на 42%. Снижение частоты госпитализаций но поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд/мин еще более значимо и достигает 73%.

В целом, отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата. Нa фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСЫ II-IV функционального класса по классификации NYIIA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частоты летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСП) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%.

Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 месяца от начала терапии ивабрадином. Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и частоты госпитализаций в связи с ухудшением течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, иола, функционального класса ХСЫ, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСЫ. наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.

Пациенты с симптомами ХСЫ с синусовым ритмом и с ЧСС нс менее 70 уд/мин получали стандартную терапию, которая включала бета-адреноблокаторы (89%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (А11Ф) и/или ангиотензина II рецепторов антагонисты (91%), диуретики (83%) и антагонисты альдостерона (60%).

Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат. На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСЫ по классификации NYHA. У пациентов с ЧСС 80 уд/мип отмечено урежепие ЧСС в среднем на 15 уд/мин.

 

Стабильная стенокардия

Терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом: при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бста-адреноблокаторов; в комбинации с бета-адрсноблокаторами при неадекватном контроле симптомов стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора.

Хроническая сердечная недостаточность

Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с ухудшением течения ХСН) у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд/мин.

 

Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата; Брадикардия (ЧСС в покое менее 60 уд/мин (до начала лечения));

Кардиогснный шок;

Острый инфаркт миокарда;

Тяжелая артериальная гипотензия (систолическое ЛД менее 90 мм рт. ст. и диастолическое АД менее 50 мм рт. ст.);

Тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо);

 Применение у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся надежными м етодам и контрацепции;

Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью Умеренно выраженная печеночная недостаточность (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пыо); тяжелая почечная недостаточность (КК менее 15 мл/мин); врожденное удлинение интервала QT (см. раздел «Взаимодействие е другими лекарственными препаратами»); одновременный прием лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT; одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов цитохрома CYP3A4 и грейпфрутового сока; одновременное применение с калийнесберегающими диуретиками; бессимптомная дисфункция левого желудочка; атриовентрикулярная блокада II степени; недавно перенесенный инсульт; ХСН IV функционального класса по классификации NYHA; пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa)', артериальная гипотензия; возраст старше 75 лет.

 

Наиболее частые побочные эффекты ивабраднна, брадикардия и фотопсия, носили дозозависимый характер и были обусловлены механизмом его фармакологического действия.

Нежелательные побочные реакции представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто (>1/10); часто (>1/100, < 1/10); нечасто (>1/1 000, < 1/100); редко (>1/10 000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна - недостаточно данных для оценки частоты развития.

Нарушения со стороны нервной системы Часто: головная боль (особенно в первый месяц терапии), головокружение, возможно связанное с брадикардией; Нечасто: вертиго, спазмы мышц; Частота неизвестна: обморок, возможно связанный с брадикардией.

Нарушения со стороны органа зрения Очень часто: изменения световоснриятия (фотопсии); Часто: нечеткость зрения; Частота неизвестна: диплопия, нарушения зрения.

Нарушения со стороны сердца и сосудов Часто:брадикардия, атриовентрикулярная блокада I степени, желудочковаяэкстрасистолия, кратковременное повышение АД; Нечасто:\0009ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия, удлинение интервала QT на ЭКГ; Очень редко: фибрилляция предсердий, атриовентрикулярная (AV) блокада П-Ш степени, синдром слабости синусового узла; Частота неизвестна: выраженное снижение АД, возможно связанное с брадикардией.

Далее указаны нежелательные явления, выявленные в клинических исследованиях, которые встречались с одинаковой частотой как в группе пациентов, получавших ивабрадин, так и в контрольной группе, что предполагает их связь с заболеванием как таковым, а не с приемом ивабрадина: синусовая аритмия, стенокардия, в том числе нестабильная стенокардия, мерцательная аритмия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда и желудочковая тахикардия.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: одышка.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Нечасто: тошнота, запор, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Частота неизвестна: кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: спазмы мышц.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований Нечасто: гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Частота неизвестна: астения, повышенная утомляемость, недомогание, возможно связанные с брадикардией.

 

Нежелательные сочетания лекарственных препаратов Лекарственные препараты, удлиняющие интервал ОТ Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хипидин, дизопирамид, бспридил, соталол, ибутилид, амиодарон); Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмичсским средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для внутривенного введения).

Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных лекарственных препаратов, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости одновременного применения данных препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ.

Изофермент CYP3A4 системы пптохрома Р450 Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 системы цигохрома Р450 и является очень слабым ингибитором данного цитохрома.

Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (мощных, умеренных и слабых ингибиторов) изофермента CYP3A4. 13 то же время, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства.

Было установлено, что ингибиторы изофермента CYP3A4 повышают, а индукторы изофермента CYP3A4 снижают концентрацию ивабрадина в плазме крови. повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риек развития выраженной брадикардии (см. раздел «Меры предосторожности при применении»).

Противопокачанпые сочетания лекарственных препаратов Одновременное применение ивабрадина с мощными ингибиторами изосЬермснта CYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетокоиазол, итраконазол); антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин); ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфипавир, ритонавир) и нефазодон, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 - кетокоиазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) - повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (препаратов, урежающих сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежепием ЧСС на 5 уд/мин.

Применение данных комбинаций противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Сочетания лекарственных препаратов, требующие осторожности Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с другими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покос составляет более 60 уд/мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - 2,5 мг 2 раза в сутки.

Необходим контроль ЧСС. Одновременное применение с индукторами изофермента CYP3A4. такими как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), может привести к снижению концентрации в плазме крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина.

При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих Зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Раеном следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих Зверобой продырявленный. 

 

Внутрь, 2 раза в день (утром и вечером), во время еды.

Начальная рекомендуемая суточная доза - 10 мг в сутки (по 5 мг 2 раза вдень). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3- 4 нед суточная доза может быть увеличена до 15 мг (по 7.5 мг 2 раза в сутки).

Если на фоне терапии ЧСС снижается менее 50/мин или возникают симптомы, связанные с брадикардией (головокружение, усталость или снижение АД), необходимо использовать более низкую дозу препарата.

Если при снижении дозы ЧСС не нормализуется и остается менее 50/мин, препарат отменяют.

У пожилых пациентов лечение следует начинать с начальной дозы 2.5 мг (1/2 таблетки по 5 мг) 2 раза в день; возможно увеличение суточной дозы в зависимости от состояния пациента.

Светло-оранжевые, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «СК4» на одной стороне.

На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.