Фармакотерапевтическая группа:

Средство комбинированное (блокатор «медленных» кальциевых каналов + АПФ ингибитор + ГМГ-КоА-редуктазы ингибитор)

Код ATX:

С10ВХ11

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Амлодипин

Амлодипин – производное дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов. Амлодипин ингибирует трансмембранный переход кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудистой стенки.

Аторвастатин

Аторвастатин – селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, ключевого фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А в мевалонат – предшественник стеролов, включая холестерин. Триглицериды (ТГ) и холестерин включаются в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в процессе синтеза в печени, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) образуются из ЛПОНП и подвергаются катаболизму путем взаимодействия с рецепторами ЛПНП.

Периндоприл

Периндоприл – ингибитор фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (ингибитор АПФ). Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), или киназа II, является экзопептидазой, которая осуществляет как превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество ангиотензин II, так и распад брадикинина, обладающего сосудорасширяющим действием, до неактивного гептапептида. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что вызывает увеличение активности ренина плазмы крови (по механизму «отрицательной обратной связи») и уменьшение секреции альдостерона.

Поскольку АПФ инактивирует брадикинин. подавление АПФ сопровождается повышением активности как циркулирующей, так и тканевой калликреин-кининовой системы, при этом также активируется система простагландинов. Возможно, что этот эффект является частью механизма антигипертензивного действия ингибиторов АПФ, а также механизма развития некоторых побочных эффектов (например, кашля).Периндоприл оказывает терапевтическое действие благодаря активному метаболиту периндоприлату. Другие метаболиты не оказывают ингибирующего действия на АПФ in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Амлодипин

Антигипертензивное действие амлодипина обусловлено прямым расслабляющим влиянием на гладкомышечные клетки сосудистой стенки. Точный механизм действия амлодипина при стенокардии полностью не установлен, но известно, что амлодипин уменьшает ишемию следующими двумя путями:

1) Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление сосудов (постнагрузку). Поскольку частота сердечных сокращений (ЧСС) не изменяется, это приводит к уменьшению нагрузки на сердце, снижению потребления энергии и потребности миокарда в кислороде.

2) Механизм действия амлодипина, вероятно, также включает в себя расширение главных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных зонах миокарда. Их дилатация увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов с вазоспастической стенокардией (стенокардия Принцметала, или вариантная стенокардия).

Аторвастатин

Аторвастатин снижает концентрацию холестерина и липопротеинов в плазме крови, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени, и увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин уменьшает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает значительное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными качественными изменениями циркулирующих частиц ЛПНП.

Эффективно снижает концентрацию холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией, обычно устойчивой к терапии другими гиполипидемическими средствами.

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Периндоприл является препаратом для лечения артериальной гипертензии любой степени тяжести: легкой, средней, тяжелой. На фоне его применения отмечается снижение как систолического, так и диастолического артериального давления (АД) в положении «лежа» и «стоя».

Периндоприл уменьшает общее периферическое сосудистое сопротивление, что приводит к снижению АД и улучшению периферического кровотока без изменения ЧСС.

Как правило, прием периндоприла увеличивает почечный кровоток, скорость клубочковой фильтрации при этом обычно не изменяется.

Сердечная недостаточность

Периндоприл нормализует работу сердца, снижая преднагрузку и постнагрузку.

Клиническая эффективность и безопасность

Специальных исследований по выявлению влияния лекарственного препарата Липертанс® на заболеваемость и смертность не проводилось.

Амлодипин

У пациентов с артериальной гипертензией (АГ) прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении «стоя» и «лежа» в течение 24 часов. Антигипертензивное действие развивается медленно, поэтому развитие острой артериальной гипотензии нехарактерно.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает общее время физической нагрузки, увеличивает время до развития приступа стенокардии и до появления депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребление нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятных метаболических эффектов и не влияет на концентрацию липидов плазмы крови. Препарат может применяться у пациентов с сопутствующей бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В результате исследования эффективности было выявлено, что прием амлодипина характеризуется меньшим количеством случаев госпитализации по поводу стенокардии и проведения процедур реваскуляризации у пациентов с ИБС по сравнению с приемом эналаприла.

Сердечная недостаточность

Результаты гемодинамических исследований, а также результаты клинических исследований с участием пациентов с хронической сердечной недостаточностью II-IV функционального класса по классификации NYHA продемонстрировали, что амлодипин не приводит к клиническому ухудшению, основываясь на данных по переносимости физической нагрузки, фракции выброса левого желудочка и клинических симптомах.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью III-IV функционального класса по классификации NYHA, на фоне приема дигоксина, диуретиков и ингибиторов АПФ, было показано, что прием амлодипина не приводит к повышению риска смертности или смертности и заболеваемости, связанной с сердечной недостаточностью.

Результаты долгосрочного исследования у пациентов с хронической сердечной недостаточностью III и IV функционального класса по классификации NYHA без клинических симптомов ИБС или объективных данных, свидетельствующих о наличии ИБС, на фоне приема стабильных доз ингибиторов АПФ, сердечных гликозидов и диуретиков показали, что прием амлодипина не оказывает влияния на показатель смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. У данной популяции пациентов применение амлодипина сопровождалось увеличением количества сообщений о развитии отека легких.

Профилактика инфаркта миокарда

Эффективность и безопасность применения амлодипина в дозе 2,5-10 мг/сутки, ингибитора АПФ лизиноприла в дозе 10-40 мг/сутки, в качестве препаратов «первой линии», и тиазидного диуретика хлорталидона в дозе 12,5-25 мг/сутки изучалась у пациентов в возрасте 55 лет и старше с легкой или умеренной степенью АГ и, по крайней мере, одним из дополнительных факторов риска коронарных осложнений, таких как: инфаркт миокарда или инсульт, перенесенный более чем за 6 месяцев до включения в исследование, или иное подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание атеросклеротического генеза; сахарный диабет 2 типа; концентрация холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП) менее 35 мг/дл; гипертрофия левого желудочка по данным электрокардиографии или эхокардиографии; курение.

По основному критерию оценки эффективности (комбинированному показателю частоты летальных исходов от ИБС и частоты нефатального инфаркта миокарда) существенных различий между группами амлодипина и хлорталидона выявлено не было. Частота развития сердечной недостаточности в группе амлодипина была существенно выше, чем в группе хлорталидона – 10,2% и 7,7%, соответственно, однако, общая частота летальных исходов в группе амлодипина и хлорталидона существенно не различалась.

Аторвастатин

При назначении аторвастатина было показано снижение концентрации общего холестерина (30-46%), холестерина ЛПНП (41-61%), аполипопротеина В (34-50%), ТГ (14-33%), и неустойчивое повышение содержания холестерина ЛПВП и аполипопротеина А1.

Эти результаты сходны у пациентов с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией, ненаследственной формой гиперхолестеринемии, а также смешанной формой гиперлипидемии, в том числе у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.

Было доказано, что снижение общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В ведет к уменьшению риска развития сердечно-сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности.

Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия

В исследовании у 89 пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией было показано снижение холестерина ЛПНП в среднем на 20% при назначении аторвастатина в дозах до 80 мг/сутки.

Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний

Эффективность аторвастатина в профилактике развития фатальных исходов ИБС и нефатальной ИБС изучалась у пациентов в возрасте от 40 до 79 лет с АГ, не имеющих в анамнезе инфаркта миокарда или терапии по поводу стенокардии, с уровнем общего холестерина ≤6,5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты имели, по меньшей мере, три из дополнительных факторов риска: мужской пол; возраст 55 лет и старше; курение; сахарный диабет; развитие ИБС у ближайших родственников; общий холестерин/холестерин-ЛПВП > 6; атеросклероз периферических сосудов; гипертрофия левого желудочка; цереброваскулярное нарушение в анамнезе; специфические изменения на ЭКГ, протеинурия или альбуминурия. Пациенты получали антигипертензивную терапию (на основе амлодипина или атенолола) с аторвастатином или без него.

Количество летальных исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда значительно снизилось в группе пациентов, получающих аторвастатин с амлодипином по сравнению с группами, получающими аторвастатин и атенолол или плацебо и амлодипин.

В ходе клинического исследования отмечалось снижение на 38% фатальных коронарных событий и нефатальных инфарктов миокарда в подгруппе пациентов, получавших аторвастатин, амлодипин и периндоприл по сравнению с подгруппой пациентов, получавших аторвастатин, атенолол и бендрофлуметиазид. В первой группе было отмечено значительное снижение (на 24%) частоты возникновения сердечно-сосудистых событий и связанных с ними процедур, снижение частоты возникновения всех коронарных событий (на 31%), значительное снижение частоты возникновения фатальных и нефатальных инсультов (на 50%), снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей нефатальные инфаркты миокарда, фатальные коронарные события и процедуры реваскуляризации (на 39%), а также снижение частоты комбинированной конечной точки, включающей смерть вследствие кардиоваскулярных причин, инфаркт миокарда и инсульт (на 42%).

Периндоприл

Артериальная гипертензия

Антигипертензивное действие препарата достигает максимума через 4-6 часов после однократного приема внутрь и сохраняется в течение 24 часов. Антигипертензивное действие через 24 часа после однократного приема внутрь составляет около 87-100% от максимального антигипертензивного эффекта.

Снижение АД достигается достаточно быстро. Терапевтический эффект наступает в течение 1 месяца от начала терапии и сохраняется без развития тахифилаксии. Прекращение лечения не вызывает эффекта «рикошета».

Периндоприл уменьшает гипертрофию левого желудочка.

Периндоприл оказывает сосудорасширяющее действие, способствует восстановлению эластичности крупных артерий и структуры сосудистой стенки мелких артерий.

Сопутствующая терапия тиазидными диуретиками приводит к аддитивному действию препаратов. Комбинированная терапия ингибитором АПФ и тиазидным диуретиком также приводит к снижению риска гипокалиемии, возникающей на фоне приема диуретиков.

Стабильная ишемическая болезнь сердца

Эффективность применения периндоприла у пациентов (12218 пациентов старше 18 лет) со стабильной ИБС без клинических симптомов хронической сердечной недостаточности изучалась в ходе 4-летнего исследования. 90% участников исследования ранее перенесли острый инфаркт миокарда и/или процедуру реваскуляризации. Большинство пациентов получили помимо исследуемого препарата стандартную терапию, включая антиагреганты, гиполипидемические средства и бета-адреноблокаторы. В качестве основного критерия эффективности была выбрана комбинированная конечная точка, включающая сердечно-сосудистую смертность, нефатальный инфаркт миокарда и/или остановку сердца с успешной реанимацией.

Терапия периндоприла эрбумином в дозе 8 мг/сутки (эквивалентно 10 мг периндоприла аргинина) приводила к существенному снижению абсолютного риска в отношении первичной комбинированной конечной точки (сердечно-сосудистой смертности, нефатального инфаркта миокарда и/или остановки сердца с успешной реанимацией): снижение абсолютного риска составило 1,9% (снижение относительного риска – 20%).

У пациентов, ранее перенесших инфаркт миокарда или процедуру реваскуляризации, снижение абсолютного риска в основной конечной точке составило 2,2% (снижение относительного риска – 22,4%) по сравнению с группой плацебо.

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС)

Имеются данные клинических исследований комбинированной терапии с применением ингибитора АПФ и антагониста рецептора ангиотензина II (АРА II).

Проводилось клиническое исследование с участием пациентов, имеющих в анамнезе кардиоваскулярное или цереброваскулярное заболевание, либо сахарный диабет 2 типа, сопровождающийся подтвержденным поражением органа-мишени, а также исследования с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа и диабетической нефропатией.

Данные исследования не выявили значимого положительного влияния комбинированной терапии на возникновение почечных и/или кардиоваскулярных событий и на показатели смертности, в то время как риск развития гиперкалиемии, острого повреждения почек и/или гипотензии увеличивался по сравнению с монотерапией.

Принимая во внимания схожие внутригрупповые фармакодинамические свойства ингибиторов АПФ и АРА II, данные результаты можно ожидать для взаимодействия любых других препаратов этих групп.
Поэтому ингибиторы АПФ и АРА II не следует применять одновременно у пациентов с диабетической нефропатией.

Имеются данные клинического исследования по изучению положительного влияния от добавления алискирена к стандартной терапии ингибитором АПФ или АРА II у пациентов с диабетом 2 типа и хроническим заболеванием почек или кардиоваскулярным заболеванием, либо имеющих сочетание этих заболеваний. Исследование было прекращено досрочно в связи с возросшим риском возникновения неблагоприятных исходов. Кардиоваскулярная смерть и инсульт отмечались чаще в группе пациентов, получающих алискирен, по сравнению с группой плацебо; также нежелательные явления и серьезные нежелательные явления особого интереса (гиперкалиемия, гипотензия и нарушения функции почек) регистрировались чаще в группе алискирена, чем в группе плацебо.

Дети

Данные по безопасности и эффективности применения лекарственного препарата Липертанс® у детей отсутствуют.

Фармакокинетика

При совместном приеме 40 мг аторвастатина, 10 мг амлодипина и 10 мг периндоприла площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) аторвастатина увеличивалась на 23%, что не является клинически значимым. При этом максимальная концентрация периндоприла в плазме крови увеличивалась на 19%, что не влияло на показатели фармакокинетики периндоприлата (активного метаболита периндоприла). Скорость и величина абсорбции амлодипина при одновременном приеме с аторвастатином и периндоприлом существенно не отличались от таковых при изолированном приеме амлодипина.

Амлодипин

Всасывание. После приема внутрь амлодипин хорошо абсорбируется. Максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 6-12 часов после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 64-80%. Прием пищи не оказывает влияния на биодоступность амлодипина.

Распределение. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связано с белками плазмы крови.
Метаболизм и выведение. Конечный Т1/2 амлодипина из плазмы крови составляет 35-50 часов, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. Амлодипин метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов; почками выводится 10% принятой дозы амлодипина в неизмененном виде и 60% – в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность

Данные о применении амлодипина пациентами с печеночной недостаточностью ограничены. У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т1/2 и увеличению AUC приблизительно на 40-60%.

Пациенты пожилого возраста

Время от приема препарата до достижения Сmax амлодипина не различается у пациентов пожилого и более молодого возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается замедление клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т1/2. Увеличение AUC и Т1/2 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

АторвастатинВсасывание. Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь, максимальная концентрация (Сmax) в плазме крови достигается через 1-2 часа. Степень всасывания аторвастатина 

повышается пропорционально дозе. После приема внутрь таблетки, покрытой пленочной оболочкой, биодоступность аторвастатина составляет 95-99% по сравнению с аторвастатином в виде раствора. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 12%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или метаболизмом при «первом прохождении» через печень.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%.

Метаболизм. Аторвастатин метаболизируется под действием изоферментов системы цитохрома Р450 ЗА4 до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Помимо других путей метаболизма, эти продукты в дальнейшем метаболизируются посредством конъюгации с глюкуроновой кислотой. In vitro ингибирование ГМГ-КоА редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ее ингибированию аторвастатином. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов.

Выведение. Аторвастатин выводится главным образом с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения (Т1/2) составляет около 14 часов, при этом Т1/2 ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы благодаря действию активных метаболитов составляет около 20-30 часов.

Таблица 1. Влияние совместного приема лекарственных препаратов на параметры фармакокинетики аторвастатина

  Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Концентрации аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста выше, чем у здоровых добровольцев молодого возраста, хотя гиполипидемические эффекты сопоставимы с таковыми у молодых.

Пол

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (Сmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже), однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.

Почечная недостаточность

Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови и на их воздействие на показатели липидного обмена.

Печеночная недостаточность

Концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови значительно повышается (Сmax примерно в 16 раз, а AUC примерно в 11 раз) у пациентов с хроническим алкогольным поражением печени (класс В по классификации Чайлд-Пью).

Полиморфизм по гену SLCO1B1

Печеночный захват всех ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью белка транспортера ОАТР1В1. У пациентов с полиморфизмом по гену SLCO1B1 существует риск увеличения экспозиции аторвастатина, что может приводить к повышению риска развития рабдомиолиза (см. раздел «Особые указания»). При полиморфизме по гену, кодирующему ОАТР1В1 (SLCO1B1 с.52ICC), наблюдается увеличение AUC аторвастатина в 2,4 раза по сравнению с лицами, не имеющими этого варианта генотипа (с.521TT). Также у этих пациентов возможно генетически обусловленное нарушение печеночного захвата аторвастатина. Возможные последствия для эффективности препарата неизвестны.

Периндоприл

Всасывание. При приеме внутрь периндоприл быстро всасывается, Сmax в плазме крови достигается в течение 1 часа. Т1/2 из плазмы крови составляет 1 час.

Метаболизм

Периндоприл не обладает фармакологической активностью. Приблизительно 27% от общего количества принятого внутрь периндоприла попадает в кровоток в виде активного метаболита периндоприлата. Помимо периндоприлата образуются еще 5 метаболитов, не обладающих фармакологической активностью. Сmax периндоприлата в плазме крови достигается через 3-4 часа после приема внутрь.

Прием пищи замедляет превращение периндоприла в периндоприлат, таким образом, влияя на биодоступность. Поэтому препарат следует принимать внутрь 1 раз в сутки, утром, перед приемом пищи.
Существует линейная зависимость концентрации периндоприла в плазме крови от его дозы.

Распределение. Объем распределения свободного периндоприлата составляет приблизительно 0,2 л/кг. Связь периндоприлата с белками плазмы крови, главным образом с АПФ. составляет около 20% и носит дозозависимый характер.

Выведение. Периндоприлат выводится из организма почками. Конечный Т1/2 свободной фракции составляет около 17 часов, поэтому равновесное состояние достигается в течение 4-х суток.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Выведение периндоприлата замедлено в пожилом возрасте, а также у пациентов с сердечной или почечной недостаточностью.

Пациенты с почечной недостаточностью

Необходима коррекция дозы в зависимости от степени тяжести почечной недостаточности (клиренса креатинина).

Диализный клиренс периндоприлата составляет 70 мл/мин.

Пациенты с циррозом печени

Фармакокинетика периндоприла нарушена у пациентов с циррозом печени: его печеночный клиренс уменьшается в 2 раза. Тем не менее, количество образующегося периндоприлата не уменьшается, что не требует коррекции дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Артериальная гипертензия у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперхолестеринемия (соответственно тип IIа и тип IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен,
  или
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия – в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Стабильная ишемическая болезнь сердца у взрослых пациентов, страдающих такими нарушениями липидного обмена как:

• первичная гиперхолестеринемия, включая семейную гиперхолестеринемию (гетерозиготный вариант), или комбинированная (смешанная) гиперхолестеринемия (соответственно тип IIа и тип IIb по классификации Фредриксона), когда ответ на диету и другие немедикаментозные методы лечения недостаточен,
  или
• гомозиготная семейная гиперхолестеринемия – в качестве дополнения к другим гиполипидемическим методам лечения (например, ЛПНП-аферез) или если такие методы лечения недоступны.

Препарат Липертанс® предназначен для применения у пациентов, которым требуется комбинированная терапия амлодипином, аторвастатином и периндоприлом в соответствующих дозах.

• Повышенная чувствительность к действующим веществам препарата (амлодипину, аторвастатину или периндоприлу) или к другим ингибиторам АПФ. или к другим производным дигидропиридина, или к другим статинам, или к любому вспомогательному компоненту препарата.
• Заболевание печени в активной фазе или необъяснимое стойкое повышение активности «печеночных» трансаминаз в плазме крови более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Применение у женщин с детородным потенциалом, не пользующихся адекватными методами контрацепции (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
• Тяжелая артериальная гипотензия.
• Шок (включая кардиогенный).
• Обструкция выносящего тракта левого желудочка (например, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия и тяжёлый аортальный стеноз).
• Гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда.
• Ангионевротический отек (отек Квинке) на фоне приема других ингибиторов АПФ в анамнезе.
• Наследственный или идиопатический ангионевротический отек.
• Одновременное применение с алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией (см. раздел «Особые указания»).
• Одновременное применение с фузидовой кислотой (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Одновременное применение с комбинацией сакубитрил + валсартан (см. разделы «Особые указания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Экстракорпоральные методы лечения с использованием некоторых мембран с отрицательно заряженной поверхностью (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
• Двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (см. раздел «Особые указания»).
• Детский возраст до 18 лет (данные по безопасности и эффективности отсутствуют).
• Редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

С осторожностью

Интерстициальная болезнь легких, сахарный диабет, ХСН, артериальная гипотензия, аортальный стеноз/митральный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани (в том числе, системная красная волчанка, склеродермия), терапия иммунодепрессантами, аллопуринолом, прокаинамидом (риск развития нейтропении, агранулоцитоза), проведение гемодиализа с использованием высокопроточных мембран, повышенная чувствительность/ангионевротический отек, анафилактическая реакция при аферезе ЛПНП и десенсибилизации, нейтропения, применение у пациентов негроидной расы, хирургическое вмешательство/общая анестезия, гиперкалиемия, одновременное применение препаратов лития, калия, калийсберегающих диуретиков, калийсодержащих заменителей пищевой соли, двойная блокада РААС, печеночная недостаточность, применение у пациентов, злоупотребляющих алкоголем и/или страдающих заболеваниями печени (в анамнезе), применение у пациентов с наличием факторов риска развития рабдомиолиза, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, пожилой возраст, острый инфаркт миокарда (и период в течение 1 месяца после него), нестабильная стенокардия, синдром слабости синусового узла.

Очень часто: отеки. 

Часто: ринофарингит, гиперчувствительность, гипергликемия, сонливость, головокружение, головная боль, дисгевзия (нарушение вкуса), парестезия, вертиго, нарушение зрения, диплопия, шум в ушах, ощущение сердцебиения, гипотензия (и эффекты, связанные с гипотензией), «приливы» крови к коже лица, глоточно-гортанная боль, носовое кровотечение, кашель, одышка, тошнота, рвота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, диарея, запор, изменение ритма дефекации, метеоризм, кожная сыпь, кожный зуд, припухлость в области суставов, припухлость в области лодыжек, боль в конечностях, артралгия, мышечные спазмы, миалгия, боль в спине, астения, утомляемость, изменение функциональных «печеночных» проб, повышение активности КФК в сыворотке крови. 

Нечасто: ринит, эозинофилия, гипогликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, обратимая после отмены ЛП, анорексия, бессонница, лабильность настроения (включая тревожность), нарушение сна, депрессия, ночные кошмары, тремор, обморочные состояния, гипестезия, амнезия, нечеткость зрения, аритмия (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и фибрилляцию предсердий), тахикардия, васкулит, бронхоспазм, сухость во рту, панкреатит, отрыжка, цитолитический или холестатический гепатит, крапивница, пурпура, изменение цвета кожи, повышенная потливость, экзантема, алопеция, ангионевротический отек, пузырчатка, реакции фоточувствительности, боль в шее, мышечное утомление, нарушение мочеиспускания, никтурия, поллакиурия (учащенное мочеиспускание), почечная недостаточность, эректильная дисфункция, гинекомастия, боль в груди, боль, недомогание, периферические отеки, гипертермия, повышение концентрации мочевины в крови, повышение концентрации креатинина в крови, увеличение массы тела, лейкоцитурия, снижение массы тела, падение. 

Редко: тромбоцитопения, спутанность сознания, периферическая нейропатия, усугубление течения псориаза, холестаз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда сопровождающаяся разрывом сухожилия), разрыв мышц, повышение активности «печеночных» ферментов, повышение концентрации билирубина в крови. 

Очень редко: лейкопения/нейтропения, агранулоцитоз или панцитопения, гемолитическая анемия у пациентов с врожденным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, снижение гемоглобина и гематокрита, анафилаксия, гипертонус, потеря слуха, инфаркт миокарда, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов из группы высокого риска, стенокардия, инсульт, возможно, вследствие чрезмерного снижения АД у пациентов высокого риска, эозинофильная пневмония, гиперплазия десен, гастрит, желтуха, печеночная недостаточность, эксфолиативный дерматит, волчаночноподобный синдром, острая почечная недостаточность. 

Частота неизвестна: экстрапирамидные расстройства (экстрапирамидный синдром), иммуноопосредованная некротизирующая миопатия, синдром Рейно. Случаи возникновения синдрома неадекватной секреции антидиуретического гормона были отмечены при применении других ингибиторов АПФ. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона по частоте возникновения относится к очень редким, но возможным осложнениям, обусловленным терапией ингибиторами АПФ, включая периндоприл.

Совместное применение противопоказано. Аторвастатин. Глекапревир +пибрентасвир. Периндоприл. Алискирен (у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации < 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела)). Экстракорпоральные методы лечения. 

Совместное применение не рекомендуется. Амлодипин. Дантролен (внутривенное введение). Аторвастатин/амлодипин. Грейпфрут или грейпфрутовый сок. Аторвастатин. Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4. Периндоприл. Алискирен (у пациентов, не имеющих сахарного диабета или нарушения функции почек). Совместная терапия с ингибиторами АПФ и АРАII. Эстрамустин. Препараты лития. Калийсберегающие диуретики (такие как триамтерен, амилорид, эплеренон, спиронолактон), соли калия. 

Совместное применение, которое требует особого внимания. Амлодипин. Ингибиторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4. Аторвастатин. Умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Индукторы изофермента CYP3A4. Дигоксин. Эзетимиб. Фузидовая кислота. Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты. Ингибиторы транспортных белков, например, циклоспорин, летермовир). Варфарин. Периндоприл. Гипогликемические средства (гипогликемические средства для приема внутрь, инсулин). Баклофен. НПВП, включая высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (3 г/сутки и более). Рекомбинантные тканевые активаторы плазминогена (rtPA, алтеплаза) Одновременное применение, которое необходимо учитывать. Амлодипин. Дигоксин, аторвастатин или варфарин. Такролимус. Ингибиторы mTOR (мишень рапамицина в клетках млекопитающих). Циклоспорин. Аторвастатин. Колестипол. Пероральные контрацептивы. Колхицин. Амлодипин/периндоприл. Гипотензивные средства и вазодилататоры. Периндоприл. Симпатомиметики. Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства (нейролептики) и средства для общей анестезии. Препараты золота.

Внутрь, по 1 таблетке 1 раз в сутки утром перед приемом пищи. Доза подбирается после титрования доз монокомпонентных лекарственных препаратов (ЛП). Если потребуется изменение дозы одного из действующих веществ в составе ЛП, то необходим индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. 

Совместное применение с другими лекарственными средствами. У пациентов, принимающих противовирусные препараты для лечения гепатита С гразопревир + элбасвир или летермовир для профилактики цитомегаловирусной инфекции совместно с лекарственным препаратом Липертанс^®, доза аторвастатина в препарате Липертанс^® не должна превышать 20 мг/сутки. Не рекомендуется применение лекарственного препарата Липертанс® совместно с циклоспорином. 

Симптоматическая артериальная гипотензия. При развитии симптомов гипотензии может потребоваться уменьшение дозы препарата или его отмена. 

Пациенты с нарушением функции почек. Препарат может быть назначен пациентам с КК ≥ 60 мл/мин и не подходит для применения у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (КК < 60 мл/мин). Таким пациентам рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. 

Пациенты пожилого возраста. Лечение проводится в соответствии с функцией почек. 

Пациенты с печеночной недостаточностью. С осторожностью. Противопоказан пациентам с заболеванием печени в активной фазе. 

Дети и подростки. Не следует назначать детям и подросткам до 18 лет. 

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При необходимости совместного применения с другими лекарственными средствами, такими как циклоспорин, телапревир или комбинацией типранавир/ритонавир, доза аторвастатина не должна превышать 10 мг/сутки. 

C осторожностью и применять самую низкую эффективную дозу аторвастатина при одновременном применении с ингибиторами протеазы ВИЧ, ингибиторами протеазы гепатита С (боцепревир), кларитромицином и итраконазолом. При необходимости совместного применения с боцепревиром доза аторвастатина не должна превышать 40 мг/сутки.

Влияние на печень. Периодически необходимо контролировать показатели функции печени. При повышении активности трансаминаз необходимо контролировать их уровень до возвращения к нормальным значениям. В случае повышения активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно ВГН, рекомендуется снизить дозу аторвастатина или отмена ЛП. Липертанс® следует применять с осторожностью у пациентов, которые потребляют значительное количество алкоголя и/или имеют в анамнезе заболевания печени. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов следует прекратить прием ЛП, пациент должен находиться под соответствующим медицинским наблюдением. Пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью необходимо обеспечивать тщательный мониторинг клинического состояния. Принимая во внимание действие аторвастатина, амлодипина и периндоприла, Липертанс® противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе или необъяснимым стойким повышением активности трансаминаз более чем в 3 раза относительно верхней границы нормы. Пациентам с заболеванием печени в анамнезе и пациентам, употребляющим алкоголь в избыточном количестве, препарат следует назначать с осторожностью. При необходимости изменения дозы следует титровать дозу каждого компонента по отдельности. 

Гипертонический криз. Липертанс^® не следует применять для купирования гипертонического криза. 

Влияние на скелетную мускулатуру. Применение аторвастатина, как и других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях вызывает миалгию, миозиты и миопатию, которая может принять форму рабдомиолиза (потенциально жизнеугрожающего состояния, характеризующегося значительным превышением уровня КФК (более чем в 10 раз относительно верхней границы нормы), миоглобинемией и миоглобинурией, которые могут привести к почечной недостаточности). 

Измерение уровня креатинфосфокиназы (КФК). Если исходно уровень КФК значительно превышает норму (более чем в 5 раз выше верхней границы нормы), то анализ следует повторить через 5-7 дней для подтверждения результатов. 

До начала лечения: Аторвастатин должен назначаться с осторожностью пациентам с факторами, предрасполагающими к развитию рабдомиолиза. Терапию не следует начинать, если исходно уровень КФК более чем в 5 раз превышает ВГН. 

Во время лечения: прием ЛП Липертанс^® должен быть немедленно прекращен в случае, если уровень КФК более чем в 10 раз превышает ВГН, либо диагностируется или подозревается рабдомиолиз. 

Совместное применение с другими лекарственными средствами. Риск развития рабдомиолиза повышается при совместном применении препарата Липертанс^® с ЛП, увеличивающими плазменные концентрации аторвастатина, такими как мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовир и ингибиторы ВИЧ-протеазы, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, ритонавир+типранавир и т.д.). Риск развития миопатии также повышается при совместном применении с гемфиброзилом и другими производными фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения ВГС (боцепревир, телапревир, гразопревир+элбасвир), эритромицином, ниацином или эзетимибом. По возможности следует назначить альтернативную терапию, не включающую данные препараты. Из-за наличия в лекарственном препарате Липертанс® аторвастатина его нельзя назначать совместно с системными препаратами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым системное применение фузидовой кислоты необходимо, лечение статинами следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой. Терапию статинами можно возобновить через семь дней после приема последней дозы фузидовой кислоты.

Интерстициальное заболевание легких. Терапия у пациента с подозрением на интерстициальную болезнь легких должна быть прекращена. 

Сахарный диабет. Пациентам с сахарным диабетом, получающим гипогликемические средства для приема внутрь или инсулин, в течение первого месяца терапии необходимо тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. 

Сердечная недостаточность. С осторожностью. 

Артериальная гипотензия. Риск чрезмерного снижения АД повышен у пациентов со сниженным ОЦК, что может отмечаться на фоне терапии диуретиками, при соблюдении строгой бессолевой диеты, гемодиализе, диарее и рвоте, а также у пациентов с тяжелой степенью артериальной гипертензии с высокой активностью ренина. Симптоматическая артериальная гипотензия может наблюдаться у пациентов с симптоматической сердечной недостаточностью, как с наличием, так и без почечной недостаточности. Пациенты с повышенным риском развития симптоматической артериальной гипотензии должны находиться под тщательным медицинским наблюдением. Преходящая артериальная гипотензия не является препятствием для дальнейшего приема ЛП. После восстановления ОЦК и АД лечение может быть продолжено. 

Митральный стеноз/аортальный стеноз/гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия. С осторожностью у пациентов с митральным стенозом или выраженным аортальным стенозом, не достигающим высокой степени. Противопоказан пациентам с обструкцией выносящего тракта левого желудочка тяжелой степени (см. раздел «Противопоказания»). 

Трансплантация почки. Опыт применения периндоприла аргинина у пациентов после недавней трансплантации почки отсутствует.

Реноваскулярная гипертензия. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки возрастает риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Прием диуретиков может быть дополнительным фактором риска. Ухудшение функции почек может наблюдаться уже при незначительном изменении концентрации креатинина в сыворотке крови, даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии. 

Нарушение функции почек. Должен проводиться регулярный контроль концентрации креатинина и калия в сыворотке крови. Пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин рекомендуется индивидуальный подбор доз отдельных компонентов. У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной почки (особенно при наличии почечной недостаточности) на фоне терапии ингибиторами АПФ возможно повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно проходящее при отмене терапии. Наличие реноваскулярной гипертензии обуславливает повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. Амлодипин может применяться в обычных дозах у пациентов с почечной недостаточностью. Амлодипин не выводится при диализе. 

Гемодиализ. Следует назначать антигипертензивный ЛП другого класса или использовать диализную мембрану другого типа.

Повышенная чувствительность/ангионевротический отек. Прием ЛП должен быть немедленно прекращен, а пациент должен наблюдаться до полного исчезновения симптомов. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Совместное применение периндоприла с комбинацией валсартан+сакубитрил противопоказано, так как это повышает  риск развития ангионевротического отека. Применение комбинации валсартан+сакубитрил возможно не раньше, чем через 36 часов после приема периндоприла. Применение периндоприла возможно не раньше, чем через 36 часов после приема комбинации валсартан+сакубитрил. При совместном приёме ингибиторов АПФ с другими ингибиторами неприлизина (например, рацекадотрилом), с mTOR ингибиторами (например, сиролимусом, эверолимусом, тем-сиролимусом) и глиптинами (например, линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вил-даглиптин) повышается риск развития ангионевротического отека (например, отек дыха-тельных путей или языка, сопровождающийся или не сопровождающийся нарушением функции дыхания) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). 

Анафилактоидные реакции при проведении афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). В редких случаях у пациентов, получающих ингибиторы АПФ, при проведении процедуры афереза ЛПНП с использованием декстран сульфата развивались угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Эти реакции удавалось предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждым сеансом афереза. 

Анафилактоидные реакции при проведении десенсибилизации. Данной реакции удавалось избежать путем временной отмены ингибитора АПФ до начала процедуры десенсибилизации, но реакция могла возникнуть снова при случайном или неаккуратном возобновлении терапии. 

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. С крайней осторожностью следует применять ЛП пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида, или с комбинацией данных факторов риска, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек. Таким пациентам рекомендуется периодически контролировать содержание лейкоцитов в крови. 

Этнические различия. У пациентов негроидной расы риск развития ангионевротического отека более высок по сравнению с другими расами. Липертанс®, содержащий ингибитор АПФ периндоприл, может быть менее эффективным в отношении снижения АД у пациентов негроидной расы. 

Кашель. Может возникать сухой упорный кашель, который прекращается после отмены ЛП. 

Хирургическое вмешательство/общая анестезия. Прием ЛП необходимо прекратить за сутки до хирургического вмешательства.

Гиперкалиемия. Факторами риска гиперкалиемии являются почечная недостаточность, ухудшение функции почек, возраст старше 70 лет, сахарный диабет, некоторые сопутствующие состояния (дегидратация, острая декомпенсация сердечной деятельности, метаболический ацидоз), одновременный прием калийсберегающих диуретиков (таких как спиронолактон, эплеренон, триамтерен, амилорид), пищевых добавок/препаратов калия или калийсодержащих заменителей пищевой соли, а также применение других ЛП, способствующих повышению содержания калия в крови (например, гепарин, ко-тримоксазол, так же известный как комбинация триметоприм+сульфаметоксазол), и особенно антагонистов альдостерона или блокаторов рецепторов ангиотензина. Если необходимо сочетанное применение ЛП Липертанс^® и указанных выше веществ, лечение должно проводиться с осторожностью на фоне регулярного контроля содержания калия в сыворотке крови. 

Препараты лития. Не рекомендуется. 

Двойная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС). Совместное применение ингибиторов АПФ с ЛП, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов. Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов. Если двойная блокада абсолютно необходима, то это должно выполняться под строгим контролем специалиста при регулярном контроле функции почек, содержания электролитов в плазме крови и АД. 

Первичный гиперальдостеронизм. Пациентам с первичным гиперальдостеронизмом главным образом не рекомендуется применение антигипертензивных ЛП, действие которых обусловлено ингибированием ренин-ангиотензиновой системы. 

Вспомогательные вещества. Не следует назначать пациентам с редкой наследственной непереносимостью лактозы, полной лактазной недостаточностью и глюкозо-галактозной мальабсорбцией. 

Содержание натрия в лекарственном препарате Липертанс^® незначительно, так как составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ, МЕХАНИЗМАМИ. Необходимо соблюдать осторожность, особенно в начале терапии ЛП, так как возможно ухудшение способности к управлению транспортными средствами и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.