1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро:

действующее вещество:

 моксифлоксацина гидрохлорид 454,75 мг, эквивалентно моксифлоксацину 400,00 мг;

вспомогательные вещества:

целлюлоза микрокристаллическая 186,05 мг,

кроскармеллоза натрия 32,00 мг,

магния стеарат 6,00 мг;

Оболочка пленочная:

гипромеллоза 12,60 мг, макрогол-4000 4,20 мг, титана диоксид (Е171) 3,78 мг, краситель железа оксид красный (Е172) 0,42 мг.

Механизм действия

Ингибирует топоизомеразу II (ДНК-гираза) и топоизомеразу IV — ферменты, необходимые для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК. Нарушает синтез ДНК микробной клетки, оказывает бактерицидное действие.

Механизм резистентности

Механизм действия фторхинолонов, включая моксифлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к моксифлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к моксифлоксацину in vitro развивается медленно и связана с многоступенчатыми мутациями. Резистентность к моксифлоксацину in vitro у грамположительных бактерий встречается с частотой от 1,8·10−9 до 1·10−11 и менее.

Перекрестная резистентность

Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими фторхинолонами наблюдалась у грамотрицательных бактерий. Грамположительные бактерии, резистентные к другим фторхинолонам, могут быть чувствительны к моксифлоксацину. Перекрестная резистентность между моксифлоксацином и другими классами противомикробных средств неизвестна.

Моксифлоксацин активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus anginosus, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая  мультирезистентные штаммы [MDRSP]*), Streptococcus pyogenes; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Enterobacter cloacae, Esherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, Yersinia pestis; анаэробные микроорганизмы — Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp., а также другие микроорганизмы — Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.

* Штаммы с множественной резистентностью к антибиотикам (Multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, MDRSP), включая штаммы, ранее известные как PRSP (Penicillin-resistant S. pneumoniae) и штаммы, резистентные к двум или более из следующих антибиотиков: пенициллин (при МПК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (например цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол.

По данным in vitro исследований, моксифлоксацин активен (МПК ≤2 мкг/мл) в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы — Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae, Streptococcus viridans; аэробные грамотрицательные микроорганизмы — Citrobacter freundii, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophyla; анаэробные микроорганизмы — Fusobacterium spp., Prevotella spp. Клиническая значимость полученных in vitro данных не определена, безопасность и эффективность применения моксифлоксацина при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, в адекватных и хорошо контролируемых испытаниях не установлена.

Фоточувствительность. Исследование реакции кожи на ультрафиолет (UVA и UVB) и видимое излучение, проведенное с участием 32 здоровых добровольцев (8 в группе), показало, что моксифлоксацин не проявляет фототоксичности по сравнению с плацебо. Минимальная эритематозная доза (МЕД) определялась до и после применения моксифлоксацина (200 или 400 мг 1 раз в сутки) или плацебо. МЕД, измеренная для обеих доз моксифлоксацина, существенно не отличалась от плацебо.

Фармакокинетика

Абсорбция. При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность составляет почти 90%. Прием пищи с высоким содержанием жиров (500 калорий) не влияет на абсорбцию моксифлоксацина. Одновременное употребление 1 чашки йогурта не оказывает значительного влияния на степень и скорость системной абсорбции (AUC). В исследованиях у здоровых добровольцев показано, что Cmax после однократного приема внутрь 400 мг моксифлоксацина составляет (3,1±1) мг/л (n=372). Плазменная концентрация повышается пропорционально дозе в диапазоне доз до 1200 мг (максимальная однократная тестируемая доза при пероральном приеме). Т1/2 из плазмы составляет (12±1,3) ч, равновесное состояние достигается после по крайней мере трех дней приема (ежедневно по 400 мг).

Распределение. Связывание с белками сыворотки составляет примерно 30–50% и не зависит от концентрации вещества. Vd — 1,7–2,7 л/кг. Хорошо распределяется по тканям и жидкостям организма, при этом концентрации в тканях часто превышают концентрацию вещества в плазме. После приема внутрь или в/в введения в дозе 400 мг моксифлоксацин определяется в слюне, слизистой оболочке носа, бронхов и носовых пазух, в подкожных тканях, скелетных мышцах и тканях органов брюшной полости. Высокие концентрации, превышающие уровень моксифлоксацина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма (1,7±0,3), альвеолярных макрофагах (21,2±10,0), жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (8,7±6,1), слизистой оболочке верхнечелюстной пазухи (2,0±0,3), этмоидальной пазухе (2,2±0,6), назальных полипах (2,6±0,6), тканях брюшной полости (2,7±0,8), экссудате брюшной полости (1,6±0,7), в содержимом пузырей при воспалении кожи (0,9±0,2), подкожной ткани (0,4±0,6), скелетных мышцах (0,4±0,1).

Измерение концентраций проводилось через 3 ч после применения однократной дозы 400 мг (за исключением измерений в тканях и экссудате брюшной полости, которые были проведены через 2 ч после применения моксифлоксацина, и в носовых пазухах, которые проводились через 2 ч после применения моксифлоксацина после 5 дней его использования). Скорость элиминации моксифлоксацина из тканей обычно параллельна скорости элиминации из плазмы.

Метаболизм. Примерно 52% дозы моксифлоксацина (перорально или в/в) метаболизируется путем конъюгации с образованием двух неактивных метаболитов — сульфата (M1) и глюкуронида (M2). М1 составляет примерно 38% дозы и выводится преимущественно с калом, М2 — 14% дозы, экскретируется только с мочой. Пиковые концентрации M2 в плазме составляют примерно 40% от концентраци исходного вещества, в то время как концентрации M1 в плазме обычно менее 10% от концентрации моксифлоксацина.

Моксифлоксацин метаболизируется без участия системы цитохрома Р450 (на активность системы цитохрома P450 не влияет). Исследования in vitro с изоферментами цитохрома P450 показывают, что моксифлоксацин не ингибирует CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP1A2.

Выведение. Примерно 45% моксифлоксацина (перорально или в/в) выводится в неизмененном виде (из них примерно 20% с мочой, около 25% с фекалиями). (96±4)% пероральной дозы выводится либо в неизмененном виде, либо в виде известных метаболитов. Общий кажущийся клиренс — (12±2) л/ч, почечный — (2,6±0,5)  л/ч.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Не выявлено клинически значимых различий фармакокинетики моксифлоксацина в зависимости от возраста, полы и расы пациентов.

Пожилой возраст. После приема моксифлоксацина внутрь в дозе 400 мг в течение 10 дней у 16 пожилых (8 мужчин, 8 женщин) и 17 молодых (8 мужчин, 9 женщин) здоровых добровольцев изменений фармакокинетики в зависимости от возраста не наблюдалось. У 16 здоровых мужчин-добровольцев (8 молодых; 8 пожилых) после однократного приема моксифлоксацина внутрь в дозе 200 мг степень системного воздействия (AUC и Cmax) не различалась у молодых и пожилых мужчин, Т1/2 не изменился. Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. В крупных исследованиях III фазы концентрации моксифлоксацина в крови во время окончания инфузии у пожилых пациентов после в/в инфузии 400 мг были аналогичны тем, которые наблюдались у молодых пациентов.

Пол. После перорального приема 400 мг моксифлоксацина ежедневно в течение 10 дней 23 здоровыми мужчинам (19–75 лет) и 24 здоровыми женщинами (19–70 лет) средние значения AUC и Cmax были на 8 и 16% выше у женщин по сравнению с мужчинами. Различия обусловлены скорее разницей в массе тела, чем полом.

Исследование однократной дозы 400 мг было проведено с участием 18 молодых мужчин и женщин. Сравнение фармакокинетики моксифлоксацина в этом исследовании (9 женщин и 9 мужчин) не показало различий в AUC или Cmax в зависимости от пола. Корректировка дозы моксифлоксацина в зависимости от пола не требуется.

Дети. Фармакокинетика моксифлоксацина у детей не изучалась.

Раса. Фармакокинетика моксифлоксацина в равновесном состоянии после ежедневного приема внутрь в дозе 400 мг у мужчин-японцев была аналогична таковой у представителей европеоидной расы и характеризовалась величинами Cmax 4,1 мкг /мл, AUC24 47 мкг·ч /мл и Т1/2 14 ч.

Почечная недостаточность. Не установлено значимых изменений фармакокинетических параметров при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени (в т.ч. терминальная стадия). У пациентов с почечной недостаточностью, включая находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, корректировка дозы не требуется.

Печеночная недостаточность. Коррекция дозы не рекомендуется при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени (классы A, B и C по классификации Child Pugh). Однако из-за метаболических нарушений, связанных с печеночной недостаточностью, которые могут привести к удлинению интервала QT, моксифлоксацин следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность. Длительных исследований на животных по оценке канцерогенного действия моксифлоксацина не проводили.

Мутагенность. Не проявлял мутагенноcти или генотоксичности в ряде тестов in vitro, в т.ч. в тесте Эймса (с использованием 4 бактериальных штаммов TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537), в тесте с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка, а также in vivo (в т.ч. в микроядерном тесте у мышей). Выявлена мутагенная активность (как и для других хинолонов) в тесте Эймса с использованием бактериального штамма TA 102, возможно обусловленная блокадой ДНК-гиразы. Проявлял кластогенную активность в тесте V-79 на хромосомные аберрации, но не вызывал атипичного синтеза ДНК в культуре гепатоцитов крыс.

Влияние на фертильность. Не выявлено влияния моксифлоксацина на фертильность у самцов и самок крыс при пероральном введении доз свыше 500 мг/кг/сут (примерно в 12 раз превышающих МРДЧ, в пересчете на поверхность тела) или в/в введении в дозах 45 мг/кг/сут (примерно идентичных МРДЧ, в пересчете на поверхность тела, в мг/м2). При пероральном введении доз 500 мг/кг/сут отмечалось небольшое влияние на морфологию сперматозоидов (разделение головы и хвоста) у самцов крыс и на половой цикл самок крыс.

Токсикология и/или фармакология у животных

Хинолоны вызывают артропатию у молодых растущих животных. В исследованиях на собаках было показано, что у щенков развивалась артропатия на фоне перорального приема моксифлоксацина в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 1,5 раза выше МРДЧ) в течение 28 дней. Пероральное введение зрелым обезьянам и крысам доз 135 и 500 мг/кг/сут соответственно не сопровождалось проявлениями артропатии.

Некоторые хинолоны обладают просудорожной активностью, которая усиливается при совместном применении с НПВС. В исследовании на мышах не обнаружено повышения острой токсичности или потенциального токсического действия на ЦНС (в т.ч. возникновения судорог) при введении моксифлоксацина внутрь в дозе 300 мг/кг совместно с введением НПВС (диклофенак, ибупрофен, фенбуфен).

В исследованиях на собаках показано, что при концентрациях моксифлоксацина в плазме, в 5 раз превышающих терапевтический уровень у человека, наблюдается удлинение интервала QT. Основным механизмом удлинения интервала QT (данные электрофизиологических исследований) является ингибирование быстрого активирующего компонента отсроченного (замедленного) выпрямляющего тока калия. Одновременная инфузия соталола на фоне приема моксифлоксацина у собак приводила к более выраженному удлинению интервала QTс, чем при приеме одного моксифлоксацина в той же дозе (30 мг/кг).

Признаков местной непереносимости у собак при в/в введении моксифлоксацина не наблюдалось. После в/а инъекции моксифлоксацина отмечались воспалительные изменения, затрагивающие периартериальные мягкие ткани, что позволяет предположить, что следует избегать в/а введения.

Клинические исследования

Эффективность моксифлоксацина для системного применения оценивалась в ряде клинических исследований.

Острый бактериальный синусит

Эффективность моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки внутрь в течение 10 дней) при лечении пациентов с острым бактериальным синуситом оценивалась в двойном слепом, контролируемом клиническом испытании, проведенном в США. Клиническая эффективность моксифлоксацина (излечение плюс улучшение) составила 90%, первичный анализ эффективности проводился на 7–21-й день после терапии.

В дополнение к этому были проведены исследования с целью получения бактериологических данных для оценки микробиологической эрадикации у взрослых пациентов при лечении моксифлоксацином (400 мг перорально, 1 раз в сутки в течение 7 дней). Всем пациентам (n=336) была проведена полостная пункция. Степень клинической эффективности (эрадикации) на 21–37-й день после лечения составляла 97% (29/30) для Streptococcus pneumoniae, 83% (15/18) для Moraxella catarrhalis, 80% (24/30) для Haemophilus influenzae.

Обострение хронического бронхита

По результатам широкомасштабного рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического испытания, проведенного в США, клиническая эффективность моксифлоксацина при лечении обострений хронического бронхита (внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней) составила 89% (222/250 пациентов), при этом первичная оценка результатов проводилась на 7–17-й день после терапии. Степень микробиологической эрадикации составляла: для Streptococcus pneumoniae и Haemophilus parainfluenzae 100% (16/16), Haemophilus influenzae 89% (33/37), Moraxella catarrhalis 85% (29/34), Staphylococcus aureus 94% (15/16), Klebsiella pneumoniae 90% (18/20).

Внебольничная пневмония

Эффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки) при лечении пациентов с клинически и рентгенологически документированной внебольничной пневмонией оценивалась в рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом испытании, проведенном в США. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 95% (184/194), при этом первичная оценка эффективности у большинства пациентов проводилась на 14–35-й день при последующих посещениях.

В рандомизированном двойном слепом контролируемом клиническом испытании, проведенном в США и Канаде, оценивалась эффективность моксифлоксацина при последовательном применении — в/в, затем внутрь, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–17 дней у пациентов с подтвержденным диагнозом — внебольничная пневмония. Клиническая эффективность моксифлоксацина составляла 86% (157/182), первичный анализ эффективности у большинства пациентов проводился на 7–30-й день после окончания терапии.

В открытом исследовании за пределами США клиническая эффективность моксифлоксацина составляла 93% (241/258) на 5–7-й день и 84% (216/258) через 21–28 дней после окончания лечения.

Объединенные данные 4 исследований свидетельствуют о том, что степень клинической эффективности моксифлоксацина составляет 85% в отношении Staphylococcus aureus, 92% — в отношении Klebsiella pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, 93% — в отношении Chlamydia pneumoniae, 94% — в отношениии Streptococcus pneumoniae, 96% — в отношении Mycoplasma pneumoniae.

Внебольничная пневмония, вызванная штаммами Streptococcus pneumoniae со множественной резистентностью к антибиотикам (см. «Показания»). Клиническая и бактериологическая эффективность моксифлоксацина составила 95% (35/37).

Неосложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков.

По результатам рандомизированного двойного слепого контролируемого клинического испытания, проведенного в США, при лечении кожных инфекций (неосложненные абсцессы — 30%, фурункулы — 8%, целлюлит — 16%, импетиго — 20%, другие кожные инфекции — 26%) эффективность моксифлоксацина (прием внутрь в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней) составила 89% (108/122).

Осложненные инфекционные заболевания кожи и ее придатков

Эффективность моксифлоксацина оценивалась в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с активным препаратом. В двойном слепом испытании, которое проводилось в основном в Северной Америке, клиническая эффективность моксифлоксацина (последовательное в/в, затем пероральное применение в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–14 дней) составила 77,2% (125/162). Во втором открытом международном исследовании при применении моксифлоксацина в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 7–21 дней клиническая эффективность составила 80,6% (254/315). Показатели успешности лечения варьировали в зависимости от типа диагноза, от 61% у пациентов с инфицированными язвами до 90% у пациентов с осложненным рожистым воспалением.

Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 82,2% (106/129) в отношении Staphylococcus aureus (метициллиночувствительные штаммы), 81,6% (31/38) — в отношении Esherichia coli, 91,7% (11/12) — в отношении Klebsiella pneumoniae, 81,8% (9/11) — в отношении  Enterobacter cloacae.

Осложненные интраабдоминальные инфекции

Эффективность моксифлоксацина была оценена в двух рандомизированных контролируемых клинических испытаниях с активным препаратом. По результатам двойного слепого исследования, проведенного в Северной Америке, при лечении пациентов с интраабдоминальными инфекциями, такими как перитонит, абсцесс, аппендицит с прободением, прободение кишечника, эффективность моксифлоксацина (последовательное в/в, затем пероральное применение в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 5–14 дней) составила 79,8% (146/183). Во втором открытом международном исследовании эффективность моксифлоксацина (400 мг 1 раз в сутки в течение 5–14 дней с) была 80,9% (199/246).

Чума

Исследования эффективности моксифлоксацина не могли быть проведены у людей с легочной чумой по этическим причинам и по причинам целесообразности. Поэтому одобрение этого показания было основано на исследовании эффективности, проведенном на животных, и вспомогательных данных фармакокинетики у взрослых людей и животных.

Рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено на животной модели легочной чумы африканской зеленой обезьяны. Двадцать обезьян (10 самцов и 10 самок) подверглись воздействию средней ингаляционной дозы (±стандартное отклонение) (100±50) LD50 (диапазон от 92 до 127 LD50) аэрозоля Yersinia pestis (штамм СО92). МПК моксифлоксацина для штамма Y. pestis, используемая в этом исследовании, составляла 0,06 мкг/мл.

Развитие устойчивой лихорадки продолжительностью не менее 4 ч использовалось в качестве триггера для начала 10-дневного применения либо моксифлоксацина, либо плацебо. У всех исследуемых животных была лихорадка и бактериемия с Y. pestis до начала наблюдения. Десять из 10 (100%) животных, получавших плацебо, умерли от болезни в период между 83 и 139 ч (115±19) ч после заражения. Десять из 10 (100%) животных, получавших моксифлоксацин, выжили в течение 30-дневного периода после завершения исследования. По сравнению с группой плацебо, смертность в группе моксифлоксацина была значительно ниже (разница в выживаемости: 100% с двусторонним 95% ДИ (66,3%, 100%), значение p< 0,0001).

Средние концентрации моксифлоксацина в плазме, ассоциированные со статистически значимым улучшением выживаемости по сравнению с плацебо, на модели легочной чумы у африканских зеленых обезьян, достигаются или превышают таковые у взрослых людей при применении в рекомендуемых режимах при пероральном и в/в введении. Средняя величина (±стандартное отклонение) Cmax в плазме и общая плазменная экспозиция (AUC) у взрослых людей, получавших 400 мг в/в, составляли (3,9±0,9) мкг/мл и (39,3±8,6) мкг·ч/мл соответственно. Средняя величина (±стандартное отклонение) Cmax в плазме и AUC0–24 у обезьян после однодневного моделирования режима дозирования, имитирующего достижение AUC0–24 у человека при дозе 400 мг, составили (4,4±1,5) мкг/мл и (22±8) мкг·ч /мл соответственно.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к моксифлоксацину микроорганизмами:

острый синусит;

обострение хронического бронхита;

неосложненные инфекции кожи и подкожных структур;

внебольничная пневмония, включая внебольничную пневмонию, возбудителями которой являются штаммы микроорганизмов с множественной резистентностью к антибиотикам*;

осложненные инфекции кожи и подкожных структур (включая инфицированную диабетическую стопу);

осложненные интраабдоминальные инфекции, включая полимикробные инфекции, в т.ч. внутрибрюшинные абсцессы;

неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза (включая сальпингиты и эндометриты).

*Streptococcus pneumoniae с множественной резистентностью к антибиотикам включают штаммы, резистентные к пенициллину, и штаммы, резистентные к двум или более антибиотикам из таких групп, как пенициллины (при МИК ≥2 мкг/мл), цефалоспорины II поколения (цефуроксим), макролиды, тетрациклины и триметоприм/сульфаметоксазол. Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах применения антибактериальных средств.

Безопасность применения моксифлоксацина во время беременности не установлена, поэтому его применение противопоказано. Описаны случаи обратимых повреждений суставов у детей, получающих некоторые хинолоны, однако не сообщалось о проявлении этого эффекта у плода (при применении матерью во время беременности).

В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Как и другие хинолоны, моксифлоксацин вызывает повреждения хрящей крупных суставов у недоношенных животных.

В доклинических исследованиях установлено, что небольшое количество моксифлоксацина выделяется в грудное молоко. Данные о его применении у женщин во время лактации отсутствуют. Поэтому применение моксифлоксацина в период грудного вскармливания противопоказано.

- гиперчувствительность к моксифлоксацину, другим хинолонам или любому другому компоненту препарата;

- наличие в анамнезе патологии сухожилий, развившейся вследствие лечения антибиотиками хинолонового ряда;

- пациенты следующих категорий: врожденные или приобретенные документированные удлинения интервала QT, электролитные нарушения, особенно некоррегированная гипокалиемия, клинически значимая брадикардия, клинически значимая хроническая сердечная недостаточность со сниженной фракцией выброса левого желудочка, наличие в анамнезе нарушений ритма, сопровождавшихся клинической симптоматикой (в доклинических и клинических исследованиях после введения моксифлоксацина наблюдалось изменение электрофизиологических параметров сердца, выражавшихся в удлинении интервала QT);

- применение с другими препаратами, удлиняющими интервал QT;

- пациенты с нарушением функции печени (класс С по классификации Чайлд-Пью) и пациенты с повышением активности трансаминаз более, чем в 5 раз выше ВГН (в связи с ограниченным количеством клинических данных);

- беременность;

- период грудного вскармливания;

- возраст до 18 лет.

С осторожностью: заболевания ЦНС (в т.ч. при подозрении на вовлечение ЦНС), предрасполагающие к возникновению судорог и снижающие порог судорожной активности, пациенты с психозами и/или другими психическими заболеваниями в анамнезе, пациенты с потенциально проаритмическими состояниями (особенно у женщин и пациентов пожилого возраста), такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца, пациенты с циррозом печени; миастения gravis; одновременный прием с препаратами, снижающими содержание калия; пациенты с генетической предрасположенностью или фактическим наличием дефицита глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Данные о неблагоприятных реакциях, зарегистрированных при применении моксифлоксацина 400 мг (внутрь, при ступенчатой терапии (в/в введение моксифлоксацина с последующим приемом внутрь) и только в/в), получены из клинических исследований и постмаркетинговых сообщений (выделены курсивом). Неблагоприятные реакции, перечисленные в группе «часто», встречались с частотой ниже 3%, за исключением тошноты и диареи.

Частоту классифицировали следующим образом: часто (от ?1/100 до < 1/10); нечасто (от ?1/1000 до < 1/100); редко (от ?1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

В каждой группе нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания значимости.

Таблица 3

Частота развития следующих нежелательных реакций была выше в группе, получавшей ступенчатую терапию: часто — повышение активности ГГТ; нечасто — желудочковые тахиаритмии, снижение АД, отеки, псевдомембранозный колит (в очень редких случаях ассоциированный с угрожающими жизни осложнениями), судороги с различными клиническими проявлениями (в т.ч. припадки grand mal), галлюцинации, нарушение функции почек, почечная недостаточность (в результате дегидратации, что может привести к повреждению почек, особенно у пациентов пожилого возраста с ранее существовавшими нарушениями функции почек).

При одновременном применении с атенололом, ранитидином, кальцийсодержащими добавками, теофиллином, циклоспорином, контрацептивными средствами для приема внутрь, глибенкламидом, итраконазолом, дигоксином, морфином, пробенецидом (подтверждено отсутствие клинически значимого взаимодействия с моксифлоксацином) коррекция дозы не требуется.

Препараты, удлиняющие интервал QT. Следует учитывать возможный аддитивный эффект удлинения интервала QT моксифлоксацина и других препаратов, которые влияют на удлинение интервала QT. Вследствие одновременного применения моксифлоксацина и препаратов, влияющих на удлинение интервала QT, увеличивается риск развития желудочковой аритмии, включая полиморфную желудочковую тахикардию.

Противопоказано одновременное применение моксифлоксацина со следующими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT:

- антиаритмические препараты класса IA (в т.ч. хинидин, гидрохинидин, дизопирамид);

- антиаритмические препараты класса III (в т.ч. амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);

- нейролептики (в т.ч. фенотиазин, пимозид, сертиндол, галоперидол, сультоприд);

- трициклические антидепрессанты;

- антимикробные препараты (спарфлоксацин, эритромицин (в/в), пентамидин, противомалярийные препараты, особенно галофантрин);

- антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол, мизоластин);

- другие (цизаприд, винкамин (в/в), бепридил, дифеманил).

Антацидные средства, поливитамины и минералы. Прием моксифлоксацина одновременно с антацидными средствами, поливитаминами и минералами может приводить к нарушению всасывания моксифлоксацина, вследствие образования хелатных комплексов с многовалентными катионами, содержащимися в этих препаратах. В результате концентрация моксифлоксацина в плазме крови может быть значительно ниже желаемой. В связи с этим антацидные препараты, антиретровирусные препараты (например диданозин) и другие препараты, содержащие магний или алюминий, сукральфат и другие препараты, содержащие железо или цинк, следует применять не менее чем за 4 ч до или через 4 ч после приема внутрь моксифлоксацина.

Варфарин. При одновременном применении с варфарином ПВ и другие параметры свертывания крови не изменяются.

Изменение значения МНО. У пациентов, получавших антикоагулянты одновременно с антибиотиками, в т.ч. с моксифлоксацином, отмечаются случаи повышения антикоагулянтной активности противосвертывающих препаратов. Факторами риска являются наличие инфекционного заболевания (и сопутствующий воспалительный процесс), возраст и общее состояние пациента. Несмотря на то что взаимодействие между моксифлоксацином и варфарином не выявлено, у пациентов, получающих одновременно эти препараты, необходимо проводить мониторинг МНО и при необходимости корректировать дозу непрямых антикоагулянтов.

Дигоксин. Моксифлоксацин и дигоксин не оказывают существенное влияние на фармакокинетические параметры друг друга. При применении повторных доз моксифлоксацина Cmax дигоксина в плазме крови увеличивалась приблизительно на 30%, при этом значение AUC и Cmin дигоксина не изменялись.

Активированный уголь. При одновременном применении активированного угля и моксифлоксацина в дозе 400 мг внутрь системная биодоступность моксифлоксацина снижается более чем на 80% в результате снижения его абсорбции. В случае передозировки применение активированного угля на ранней стадии всасывания препятствует дальнейшему повышению системного воздействия.

Внутрь, 1 табл. (400 мг) 1 раз в сутки при инфекциях, указанных выше. Не следует превышать рекомендуемую дозу. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая достаточным количеством воды, вне зависимости от времени приема пищи.

Продолжительность лечения. Определяется локализацией и тяжестью инфекции, а также клиническим эффектом:

- обострение хронического бронхита 5–10 дней;

- острый синусит 7 дней;

- неосложненные инфекции кожи и подкожных структур 7 дней;

- внебольничная пневмония общая продолжительность ступенчатой терапии (в/в введение с последующим приемом внутрь) составляет 7–14 дней;

- осложненные инфекции кожи и подкожных структур — общая продолжительность ступенчатой терапии моксифлоксацином (в/в введение с последующим приемом внутрь) составляет 7–21 день;

- осложненные интраабдоминальные инфекции — общая длительность ступенчатой терапии (в/в введение с последующим приемом внутрь) составляет 5–14 дней;

- неосложненные воспалительные заболевания органов малого таза 14 дней.

Не следует превышать рекомендуемую продолжительность лечения. По данным клинических исследований, продолжительность лечения препаратом Мофлаксия в таблетках может достигать 21 дня.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. Изменение режима дозирования у пациентов пожилого возраста не требуется.

Дети. Эффективность и безопасность применения моксифлоксацина у детей и подростков не установлена.

Нарушение функции печени. Пациентам с нарушением функции печени (классы А и В по классификации Чайлд-Пью) изменение режима дозирования не требуется (применение у пациентов с циррозом печени см. «Особые указания»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек (в т.ч. при тяжелой почечной недостаточности с Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м2), а также у пациентов, находящихся на непрерывном гемодиализе и длительном амбулаторном перитонеальном диализе, изменение режима дозирования не требуется.

Этническая принадлежность. Изменение режима дозирования у пациентов различных этнических групп не требуется.

Имеются ограниченные данные о передозировке моксифлоксацина. Не отмечено каких-либо побочных эффектов при применении моксифлоксацина в дозе до 1200 мг однократно и по 600 мг в течение 10 дней и более.

Лечение: в случае передозировки следует ориентироваться на клиническую картину и проводить симптоматическую поддерживающую терапию с ЭКГ-мониторингом. Применение активированного угля сразу после приема внутрь может помочь предотвратить чрезмерное системное воздействие моксифлоксацина в случае передозировки.

В некоторых случаях уже после первого применения препарата могут развиться гиперчувствительность и аллергические реакции, о чем следует немедленно информировать врача. Очень редко даже после первого применения препарата анафилактические реакции могут прогрессировать до угрожающего жизни анафилактического шока. В этих случаях лечение препаратом Мофлаксия следует прекратить и немедленно начать проведение необходимых лечебных мероприятий (в т.ч. противошоковых).

При применении препарата Мофлаксия у некоторых пациентов может отмечаться удлинение интервала QT. Препарат Мофлаксия следует применять с осторожностью женщинам и пациентам пожилого возраста. Поскольку женщины по сравнению с мужчинами имеют более длинный интервал QT, они могут быть более чувствительны к препаратам, удлиняющим этот интервал. Пациенты пожилого возраста также более подвержены действию препаратов, оказывающих влияние на интервал QT.

Удлинение интервала QT сопряжено с повышенным риском желудочковых аритмий, включая полиморфную желудочковую тахикардию.

Степень удлинения интервала QT может нарастать с повышением концентрации моксифлоксацина в плазме крови, поэтому не следует превышать рекомендованную дозу. Однако у пациентов с пневмонией корреляции между концентрацией моксифлоксацина в плазме крови и удлинением интервала QT отмечено не было. Ни у одного из 9000 пациентов, получавших моксифлоксацин, не отмечалось сердечно-сосудистых осложнений и летальных случаев, связанных с удлинением интервала QT. При применении препарата Мофлаксия может увеличиваться риск развития желудочковых аритмий у пациентов с предрасполагающими к аритмиям состояниями.

В связи с этим препарат Мофлаксия противопоказан при изменениях электрофизиологических параметров сердца, выражающихся в удлинении интервала QT (врожденных или приобретенных документированных удлинениях интервала QT); электролитных нарушениях, особенно при некоррегированной гипокалиемии; клинически значимой брадикардии; клинически значимой сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса левого желудочка; наличии в анамнезе нарушений ритма, сопровождающихся клинической симптоматикой; в сочетании с другими препаратами, удлиняющими интервал QT (см. «Взаимодействие»).

Препарат Мофлаксия следует применять с осторожностью:

- у пациентов с потенциально проаритмическими состояниями, такими как острая ишемия миокарда и остановка сердца;

- у пациентов с циррозом печени (т.к. у данной категории пациентов нельзя исключить риск развития удлинения интервала QT).

При приеме моксифлоксацина сообщалось о случаях фульминантного гепатита, потенциально приводящего к развитию печеночной недостаточности (включая фатальные случаи) (см. «Побочные действия»). Пациента следует информировать о том, что в случае появления симптомов печеночной недостаточности необходимо обратиться к врачу, прежде чем продолжить лечение препаратом Мофлаксия.

При приеме моксифлоксацина сообщалось о случаях развития буллезных поражений кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (см. «Побочные действия»). Пациента следует информировать о том, что в случае появления симптомов поражения кожи или слизистых оболочек необходимо обратиться к врачу, прежде чем продолжить лечение препаратом Мофлаксия.

Применение препаратов хинолонового ряда сопряжено с возможным риском развития судорог. Препарат Мофлаксия следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями ЦНС и с нарушениями со стороны ЦНС, предрасполагающими к возникновению судорог или снижающими порог судорожной активности.

Применение антибактериальных препаратов широкого спектра действия, включая препарат Мофлаксия, сопряжено с риском развития псевдомембранозного колита. Этот диагноз следует иметь в виду у пациентов, у которых на фоне лечения препаратом Мофлаксия развилась тяжелая диарея. В этом случае немедленно должна быть назначена соответствующая терапия. Препараты, угнетающие перистальтику кишечника, противопоказаны при развитии тяжелой диареи.

Препарат Мофлаксия следует применять с осторожностью у пациентов с миастенией gravis в связи с возможным обострением заболевания.

На фоне терапии хинолонами, в т.ч. моксифлоксацином, возможно развитие тендинита и разрыва сухожилия, особенно у пациентов пожилого возраста и пациентов, получающих ГКС. Описаны случаи, которые возникли в течение нескольких месяцев после завершения лечения. При первых симптомах (боль или воспаление в месте повреждения) прием препарата Мофлаксия следует прекратить и разгрузить пораженную конечность.

При применении хинолонов отмечаются реакции фоточувствительности. Однако при проведении доклинических и клинических исследований, а также при применении моксифлоксацина в клинической практике не отмечалось реакций фоточувствительности. Тем не менее пациенты, получающие препарат Мофлаксия, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей и УФ-облучения.

Применение препарата Мофлаксия в форме таблеток для приема внутрь не рекомендуется у пациенток с осложненными воспалительными заболеваниями органов малого таза (например, связанными с тубоовариальными или тазовыми абсцессами).

Не рекомендуется применять моксифлоксацин для лечения инфекций, вызванных штаммами Staphylococcus aureus, резистентными к метициллину. В случае предполагаемых или подтвержденных инфекций, вызванных MRSA, следует применять для терапии соответствующие антибактериальные препараты (см. «Фармакодинамика»). Способность моксифлоксацина подавлять рост микобактерий может стать причиной взаимодействия в условиях in vitro моксифлоксацина с тестом на Mycobacterium spp., что приводит к ложноотрицательным результатам при анализе образцов пациентов, которым в этот период проводится лечение препаратом Мофлаксия.

У пациентов, которым проводилось лечение хинолонами, включая моксифлоксацин, описаны случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, приводящей к парестезии, гипестезии, дизестезии или слабости. Пациентов, которым проводится лечение препаратом Мофлаксия, следует предупредить о необходимости немедленного обращения к врачу перед продолжением лечения в случае возникновения симптомов нейропатии, включающих боль, жжение, покалывание, онемение или слабость (см. «Побочное действие»). Реакции со стороны психики могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая моксифлоксацин. В очень редких случаях депрессия или психотические реакции прогрессируют до возникновения суицидальных мыслей и поведения с тенденцией к самоповреждению, включая суицидальные попытки (см. «Побочные действия»). В случае развития у пациентов таких реакций следует отменить препарат Мофлаксия и принять необходимые меры. Необходимо соблюдать осторожность при применении препарата Мофлаксия у пациентов с психозами и психическими заболеваниями в анамнезе.

Вследствие широкого распространения и ростом заболеваемости инфекциями, вызванными резистентной к фторхинолонам Neisseria gonorrhoeae, при лечении пациентов с воспалительными заболеваниями органов малого таза не следует проводить монотерапию моксифлоксацином, за исключением случаев, когда присутствие резистентной к фторхинолонам N. gonorrhoeae исключено. Если нет возможности исключить присутствие резистентной к фторхинолонам N. gonorrhoeae, необходимо решить вопрос о дополнении эмпирической терапии моксифлоксацином соответствующим антибиотиком, который активен в отношении N. gonorrhoeae (например цефалоспорин).

Дисгликемия

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении препарата Мофлаксия отмечалось изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии моксифлоксацином дисгликемия возникала преимущественно у пациентов пожилого возраста с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию гипогликемическими препаратами для приема внутрь (например препараты сульфонилмочевины) или инсулином. При проведении лечения у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови (см. «Побочные действия»).

Влияние на способность выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие особого внимания и быстроты реакций (например управление автотранспортом, работа с движущимися механизмами). Фторхинолоны, включая моксифлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС и нарушения зрения.

При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.