Порошок для приготовления раствора для в/в и в/м введения.

Действующее вещество: Цефазолин натрия в пересчете на цефазолин - 1,0 г.

Фармакотерапевтическая группа: антибиотик - цефалоспорин.

Код ATX: [J01DB04].

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Цефалоспориновый полусинтетический антибиотик I поколения для парентерального применения. Действует бактерицидно, блокируя пенициллинсвязывающие белки (например, транспептидазы), нарушает синтез клеточной стенки микроорганизмов. Имеет широкий спектр действия. Распространенность приобретенной резистентности может иметь географические различия, а также изменяться с течением времени, необходимо учитывать местную информацию, особенно в случае лечения тяжелых инфекций.

Микроорганизмы, чувствительные к цефазолину.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Corynebacterium diphtheria, Bacillus anthracis.

Грамотрицательные микроорганизмы: Veisseria meningitides, Neisserria gonorrhoeae, Shigella spp., Salmonella spp., Treponema spp., Leptospira spp. 

Микроорганизмы, умеренно чувствительные к цефазолину.

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus*, Staphylococcus hominis*, Streptococcus pneumonia* (умеренно чувствительный к пенициллинам).

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli, Haemophilus influenza**, Klebsiella oxytoca***, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis.

Микроорганизмы, обладающие природной устойчивостью цефазолину.

Грамположительные аэробы: Enterococcus spp. , Staphylococcus aureus (устойчивый к метициллину), Staphylococcus pneumoniae (устойчивый к пенициллину).

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter baumanii, Citrobacter freundii, Enterobacter spp., Morganella morganii, Moraxella catarrhalis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Serratia marcescens, Stenotrophomonas maltophilia.

Анаэробы: Bacteroides fragilis.

Прочие микроорганизмы: Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Legionella spp., Mycoplasma spp.

Резистентные к пенициллину Streptococcus pneumoniae вследствие наличия перекрестной резистентности к цефалоспоринам нечувствительны к цефалоспоринам, включая цефазолин.

Фармакокинетика

При пероральном приеме цефазолин не всасывается, поэтому препарат применяется только парентерально. После внутримышечного (в/м) введения цефазолин быстро всасывается из места инъекции, по сравнению с большинством других цефалоспоринов, концентрации препарата в плазме крови выше и сохраняются дольше. После в/м или внутривенного (в/в) введения 1,0 г препарата его концентрация в плазме крови изменяется.

Связь препарата с белками плазмы крови составляет 70 - 90 %. Цефазолин хорошо проникает в различные органы и ткани, включая легкие, печень, кожу и мягкие ткани, суставы, сердце, брюшину, среднее ухо, миндалины, стенку желчного пузыря, аппендикс, а также в физиологические жидкости организма. Очень высокие концентрации препарата создаются в почках - после введения 1,0 г цефазолина его концентрация в моче достигает 4000 мкг/мл. В отсутствии обструкции желчевыводящих путей, через 90 - 120 минут после введения препарата, цефазолин обнаруживается в желчи в большей концентрации, чем в плазме крови. Следует учитывать, что у пациентов с нарушенной проходимостью желчевыводящих путей, концентрация препарать в желчи может быть значительно ниже плазменной.

Препарат проникает через плацентарный барьер, обнаруживается в грудном молоке. Проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ) в незначительных количествах, на фоне воспаления мягкой мозговой оболочки концентрация препарата в СМЖ составляет 0 - 0,4 мкг/мл. Препарат проходит через капиллярные мембраны в костях и достигает бактерицидных концентраций как в здоровых, так и в пораженных остеомиелитом костях.

Концентрация препарата в суставной жидкости сопоставима с концентрацией в плазме крови. В терапевтических концентрациях обнаруживается в асцитической и плевральной жидкостях, воспалительном экссудате.
_____________________
*в некоторых регионах частота резистентности микроорганизмов может превышать 50 %
**актуальные данные по распространенности резистентности отсутствуют, в исследованиях (давностью более 5 лет) сообщалось о частоте резистентности микроорганизмов > 50 %
***во внебольничных условиях распространенность резистентности не превышает 10 %

Цефазолин не метаболизируется в организме человека. Большая часть введенного препарата выводится с мочой за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции в микробиологически активной форме. В течение первых 6 ч с момента введения с мочой выводится 60 - 90 % препарата, в течение суток - 70 - 95 % от введенной дозы. Небольшая часть препарата выводится из организма вместе с желчью. Период полувыведения у пациентов с нарушениями функции почек (T1/2) может удлиняться до 20 - 40 ч.

Бактериальные инфекции, вызванные чувствительными к цефазолину микроорганизмами:

• инфекции дыхательных путей;
• инфекции мочевыводящих и половых путей;
• инфекции желчевыводящих путей;
• инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов, включая остеомиелит;
• бактериальный эндокардит, сепсис;
• интраоперационная профилактика развития инфекций (профилактическое назначение цефазолина может снизить вероятность развития инфекции в послеоперационном периоде).

Чувствительность антибиотиков in vitro меняется в зависимости от географического региона и с течением времени, поэтому при выборе антибактериальной терапии необходимо учитывать местную информацию о резистентности. При наличии возможности следует провести определение чувствительности возбудителя к антибактериальным препаратам. Терапия может быть начата эмпирически, до получения результатов теста на чувствительность к антибиотикам.

• повышенная чувствительность к цефазолину;
• наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности (например, анафилактоидных реакций) к цефалоспоринам или любым другим бета-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы, карбапенемы);
• период новорожденности до 1 месяца, в том числе недоношенные дети.

При использовании раствора лидокаина в качестве растворителя - см. инструкцию по применению лидокаина.

С осторожностью

Совместный прием других нефротоксичных препаратов, нетяжелые реакции повышенной чувствительности к пенициллинам в анамнезе.

Хроническая почечная недостаточносттъ, заболевания кишечника (в т.ч. колит в анамнезе), детский возраст с 1 до 12 месяцев.

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой их развития: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (>1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000), частота неизвестна - по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным.

Инфекции и паразитарные инвазии

нечасто: кандидоз полости рта (при долговременном применении);

редко: генитальный кандидоз, вагинит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

редко: лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, гранулоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, тромбоцитоз, лимфоцитопения, базофилия, эозинофилия. Как правило, данные нежелательные явления носят кратковременный характер и являются обратимыми; очень редко: нарушения свертываемости крови и, как следствие, повышенная кровоточивость, анемия, агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

нечасто: лихорадка, артралгия;

очень редко: анафилактический шок (развитие отека гортани с сужением просвета дыхательных путей, повышение частоты сердечных сокращений, одышка, падение артериального давления, отек языка, отек лица, анальный и/или генитальный зуд).

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

редко: гипергликемия или гипогликемия.

Нарушения со стороны нервной системы

нечасто: развитие судорог (у пациентов с нарушением функции почек при применении препарата в высоких дозах при несоблюдении режима дозирования);

редко: головокружение, недомогание, общая слабость, кошмарные сновидения, вертиго, гиперактивность, нервозность или тревожность, бессонница или сонливость, нарушение цветовосприятия, спутанность сознания, повышение судорожной активности головного мозга.

Нарушения со стороны сосудов

редко: «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

редко: плевральный выпот, боль в груди, бронхоспазм, одышка, кашель, развитие острого респираторного дистресс-синдрома, ринит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

часто: потеря аппетита, диарея, тошнота, рвота, боль в животе;

очень редко: развитие псевдомембранозного колита. Данное состояние требует немедленного начала лечения (см. также раздел «Особые указания»).

Нарушения со стороны печени и желчевыводяших путей

редко: преходящее повышение активности «печеночных» трансаминаз: аланинамино-трансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы, лактатдегидрогеназы, повышение концентрации билирубина в плазме крови, транзиторный гепатит, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

часто: сыпь;

нечасто: эритема, экссудативная (полиморфная) эритема, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек (отек Квинке);

редко: токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

редко: интерстициальный нефрит, протеинурия, преходящее повышение концентрации мочевины в плазме крови (как правило, у пациентов, получающих терапию в сочетании с другими нефротоксическими препаратами), нефропатия неуточненная и другие проявления нефротоксичности.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

частота неизвестна: ложноположительная реакция Кумбса, гиперкреатининемия, увеличение протромбинового времени, ложноположительная реакция мочи на глюкозу.

Общие расстройства и реакции в месте введения

часто: боль в месте инъекции после внутримышечного введения, иногда с развитием уплотнения;

нечасто: тромбофлебит и флебит - при внутривенном введении.

Цефазолин способен снижать эффективность пероральных контрацептивов. По этой причине следует применять дополнительные меры контрацепции во время лечения препаратом.

Цефазолин не следует назначать совместно с другими антибактериальными препаратами, обладающими бактериостатическим действием (например, тетрациклины, сульфаниламиды, эритромицин, хлорамфеникол), так как в исследованиях in vitro бы выявлен антагонизм между данными препаратами.

При совместном применении с цефазолином возможно усиление нефротоксических свойств других антибактериальных препаратов (например, аминогликозидов, колистина, полимиксина В), йод-содержащих контрастных препаратов, высоких доз метотрексата, некоторых противовирусных препаратов (например, ацикловир, фоскарнет), пентамидина, циклоспорина, такролимуса, платиносодержащих препаратов и диуретиков (например, фуросемида). При необходимости их совместного применения с цефазолином следует тщательно контролировать функцию почек.

При одновременном применении с «петлевыми» диуретиками (например, фуросемидом) происходит блокада канальцевой секреции цефазолина, что приводит к повышению его концентрации в плазме крови. По этой причине следует избегать совместного применения данных препаратов.

При совместном назначении цефазолина и пробенецида снижается почечный клиренс цефазолина, что приводит к увеличению времени выведения препарата и повышению его плазменной концентрации.

В редких случаях цефалоспорины способны вызывать нарушения свертываемости крови.

При необходимости совместного применения с пероральными антикоагулянтами, особенно в высоких дозах, следует контролировать показатели коагулограммы.

Некоторые цефалоспориновые антибиотики, например, цефамандол, цефотетан и цефазолин, подавляя кишечную микрофлору, способны нарушать метаболизм витамина К, что снижает его образование в организме, особенно у пациентов с исходным дефицитом.

Может потребоваться назначение препаратов витамина К.

При одновременном применении с препаратами, снижающими агрегацию тромбоцитов (например, нестероидными противовоспалительными препаратами) увеличивается риск развития кровотечений.

Цефазолин может вызывать дисульфирамоподобные реакции при одновременном применении с этанолом.

Цефазолин фармацевтически несовместим с антибиотиками группы аминогликозидов (гентамицином, канамицином, амикацином и др.), тетрациклинов (окситетрациклин, тетрациклин и др.), колистиметатом натрия, полимиксином В, эритромицином (в виде глюкогептонатовой соли), барбитуровыми производными (амобарбитал, пентобарбитал), блеомицином, солями кальция (кальция глюкогептонатом, кальция глюконатом), циметидином, аскорбиновой кислотой.

Цефазолин предназначен только для парентерального введения - внутримышечно и внутривенно (струйно или капельно). Дозы устанавливают индивидуально, с учетом тяжести течения и локализации инфекции, чувствительности возбудителя.

Приготовление растворов и применение

Для в/м введения 1 г препарата растворяют в 4 мл воды для инъекций.

Для в/в струйного введения разовую дозу препарата разводят в 10 мл воды для инъекций, затем вводят медленно в течение 3-5 мин.

Для в/в капельного введения препарат разводят в 50-100 мл 5-10 % раствора декстрозы, 0,9 % раствора натрия хлорида, раствора Рингера, 5 % раствора натрия гидрокарбоната. Инфузию проводят в течение 20-30 минут (скорость введения – 60-80 капель в минуту). Во время разведения флаконы необходимо энергично встряхивать до полного растворения.

Использовать исключительно свежеприготовленные и прозрачные растворы. Возможная желтоватая окраска раствора после растворения порошка не является указанием на какое-то изменение свойств препарата или на отличия в его терапевтической эффективности.

Средняя суточная доза для взрослых – 1-4 г; кратность введения – 3-4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 6 г. Средняя продолжительность лечения составляет 7-10 дней.

Указания по режиму дозирования для взрослых

Инфекции легкого течения, вызванные чувствительными грамположительными кокками 0,5-1 г Через 8 часов
Пневмококковая пневмония 0,5 г Через 12 часов
Острые неосложненные инфекции мочевыводящих путей 1 г Через 12 часов
Средней тяжести или тяжелые 0,5-1 г Через 6-8 часов
Тяжелые, угрожающие жизни инфекции: эндокардит, септицемия 1-1,5 г Через 6 часов

Применение у детей с нормальной функцией почек

Детям в возрасте 1 мес. и старше цефазолин назначают в дозе 25-50 мг/кг массы тела в сутки. Кратность введения – 3-4 раза в сутки. При тяжелом течении инфекции суточная доза цефазолина может быть увеличена до 100 мг/кг массы тела. Кратность введения – 3-4 раза в сутки.

Применение у взрослых пациентов с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек требуется изменение режима дозирования в соответствии со значениями клиренса креатинина (КК):

• при КК 55 мл/мин и более или при концентрации креатинина в плазме крови 1,5 мг% и менее можно вводить полную суточную дозу;
• при КК 54-35 мл/мин или концентрации креатинина в плазме крови 3-1,6 мг% можно вводить полную суточную дозу, но интервалы между инъекциями необходимо увеличить до 8 часов;
• при КК 34-11 мл/мин или концентрации креатинина в плазме крови 4,5-3,1 мг% - 1/2 обычной дозы с интервалами 12 часов;
• при КК 10 мл/мин и менее или при концентрации креатинина в плазме крови 4,6 мг% и более - 1/2 обычной дозы каждые 18-24 часа.

Все рекомендуемые дозы применяются после введения начальной дозы, соответствующей тяжести инфекции.

Применение у детей с нарушением функции почек

Коррекцию режима дозирования производят в зависимости от значений КК:

• при КК 70-40 мл/мин/1,73 м² - 60 % от средней суточной дозы через 12 часов;
• при КК 40-20 мл/мин/1,73 м² - 25 % от средней суточной дозы через 12 часов;
• при КК 20-5 мл/мин/1,73 м² - 10 % от средней суточной дозы через 24 часа.

Все рекомендуемые дозы вводят после начальной, соответствующей тяжести инфекции.

Периоперационная профилактика

Для профилактики инфекций во время хирургических вмешательств дозировка цефазолина зависит от типа и продолжительности операции.

• 1 г вводится внутривенно или внутримышечно за 30 мин - 1 час до начала хирургической операции (доза является достаточной при незначительных хирургических вмешательствах небольшой продолжительности);
• при продолжительных хирургических операциях (более 2 часов) дополнительно вводят от 0,5 до 1 г внутривенно или внутримышечно во время самой операции (можно вводить препарат и в ходе хирургической операции, в зависимости от ее продолжительности - через определенные промежутки времени);
• во время послеоперационного периода после исходной дозы вводят от 0,5 г до 1 г внутривенно или внутримышечно с интервалом 6-8 часов в течение 24 часов;
• если потенциальная инфекция может представлять угрозу для больного (например, после операций на сердце или после обширных ортопедических операций, таких как артропластика), рекомендуется продолжать послеоперационное введение цефазолина в течение периода от 3 до 5 дней.

Важно соблюдать указанные выше сроки, чтобы во время выполнения хирургического разреза в сыворотке и тканях больного уже присутствовали достаточные концентрации антибиотика.

Пациенты, имевшие в анамнезе аллергические реакции на пенициллины, карбапенемы, могут иметь повышенную чувствительность к цефалоспориновым антибиотикам. При развитии аллергических реакций введение препарата следует прекратить и назначить соответствующую десенсибилизирующую терапию.

При развитии почечной недостаточности следует снизить дозу препарата и лечение в дальнейшем проводить под контролем динамики содержания азота мочевины и креатинина в крови.

Во время лечения цефазолином возможно получение положительных прямой и непрямой проб Кумбса, а также ложноположительной реакции мочи на сахар.

При назначении препарата возможно обострение заболеваний ЖКТ, особенно колита.

При размораживании раствор сохраняет стабильность в течение 10 дней при хранении в холодильнике (5 град. С) или 48 ч - при комнатной температуре.

Безопасность применения у недоношенных детей и детей первого года жизни не установлена.