Фармакологическая группа

Синтетический антибактериальный препарат широкого спектра действия из группы фторхинолонов II поколения.

Кристаллическое вещество от слегка желтоватого до светло-желтого цвета.

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия

Бактерицидное действие ципрофлоксацина является результатом ингибиции топоизомеразы II (ДНК-гираза) и топоизомеразы IV — ферментов, необходимых для репликации, транскрипции, репарации и рекомбинации бактериальной ДНК.

Механизм резистентности

Механизм действия фторхинолонов, включая ципрофлоксацин, отличается от механизма действия макролидов, бета-лактамов, аминогликозидов или тетрациклинов, поэтому микроорганизмы, устойчивые к этим классам ЛС, могут быть чувствительны к ципрофлоксацину. Резистентность к фторхинолонам возникает в первую очередь за счет мутации генов топоизомеразы II (ДНК-гираза) или топоизомеразы IV, снижения проницаемости внешней мембраны или эффлюкса. Резистентность к ципрофлоксацину in vitro развивается медленно, посредством многоступенчатых мутаций. Резистентность к ципрофлоксацину в результате спонтанных мутаций встречается с общей частотой от <1·10−9 до 1·10−6.

Перекрестная резистентность

Неизвестно о перекрестной резистентности между ципрофлоксацином и другими классами противомикробных ЛС.

Показано, что ципрофлоксацин активен как in vitro, так и при клинических инфекциях в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: грамположительные микроорганизмы — Bacillus anthracis, Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus epidermidis (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes; грамотрицательные микроорганизмы — Campylobacter jejuni, Citrobacter koseri, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniaе, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Yersinia pestis.

Следующие данные, полученные in vitro, доступны на сегодняшний день, но их клиническое значение неизвестно: не менее чем для 90% штаммов следующих бактерий минимальные ингибирующие концентрации (МИК) in vitro меньше или равны пороговому уровню восприимчивости ципрофлоксацина (≤1 мкг/мл): грамположительные бактерии — Staphylococcus haemolyticus (только метициллиночувствительные штаммы), Staphylococcus hominis (только метициллиночувствительные штаммы); грамотрицательные бактерии — Acinetobacter lwoffi, Aeromonas hydrophila, Edwardsiella tarda, Enterobacter aerogenes, Klebsiella oxytoca, Legionella pneumophila, Pasteurella multocida, Salmonella enteritidis, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica. Однако эффективность ципрофлоксацина при лечении клинических инфекций, вызванных этими бактериями, не была установлена в адекватных и хорошо контролируемых клинических исследованиях.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Было проведено 8 тестов in vitro на мутагенность ципрофлоксацина, результаты которых перечислены ниже:

- тест на индукцию генных мутаций у S. typhimurium при метаболической активации (отрицательный);

- ДНК-повреждающий тест с использованием штаммов E. coli (отрицательный);

- метод индукции генных мутаций в клетках лимфомы мышей (положительный);

- тест на индукцию HPRT-мутаций в клетках китайского хомячка линии V 79 (отрицательный);

- анализ трансформации клеток эмбриона сирийского хомячка (отрицательный);

- анализ точечных мутаций у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

- анализ митотического кроссовера и конверсии гена у Saccharomyces cerevisiae (отрицательный);

- ДНК-повреждающий тест с использованием гепатоцитов крыс (положительный).

Таким образом, 2 из 8 тестов были положительными, но результаты следующих 2 тест-систем in vivo дали отрицательные результаты:

- микроядерный тест (мыши);

- доминантный летальный тест (мыши).

Длительные исследования на животных не выявили канцерогенного или туморогенного действия ципрофлоксацина при пероральном применении доз до 250 и 750 мг/кг/сут у крыс и мышей соответственно (примерно в 1,7 и 2,5 раза больше МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

В исследовании фертильности самцы крыс получали ципрофлоксацин перорально в течение 10 нед перед спариванием, самки — за 3 нед до спаривания и до 7-го дня беременности. Не выявлено влияния на фертильность у самцов и самок крыс при пероральном введении доз до 100 мг мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающих МРДЧ, в пересчете на площадь поверхности тела).

Фармакология и токсикология у животных

Ципрофлоксацин и другие хинолоны вызывали артропатию у неполовозрелых животных большинства протестированных видов. У молодых собак и крыс наблюдалось повреждение опорных суставов. У молодых собак породы бигль ципрофлоксацин в дозе 100 мг/кг ежедневно в течение 4 нед, вызывал дегенеративные изменения коленного сустава. При дозе 30 мг/кг влияние на сустав было минимальным. В последующем исследовании у молодых собак породы бигль пероральные дозы ципрофлоксацина 30 и 90 мг/кг (примерно в 1,3 и 3,5 раза превышающие педиатрическую дозу на основе сравнения значений AUC в плазме), применяемые ежедневно в течение 2 нед, вызвали изменения суставов, которые все еще наблюдались с использованием гистопатологических методов спустя 5 мес после окончания лечения. При дозе 10 мг/кг (примерно в 0,6 раза превышающей педиатрическую дозу на основе сравнения AUC в плазме) воздействия на суставы не наблюдалось. Эта доза также не ассоциировалась с артротоксичностью спустя 5 мес после окончания лечения. В другом исследовании снятие весовой нагрузки на сустав уменьшило повреждения, но не предотвратило их полностью.

Кристаллурия, иногда связанная с вторичной нефропатией, наблюдалась у лабораторных животных, которым давали ципрофлоксацин. В первую очередь это связано с пониженной растворимостью ципрофлоксацина в щелочной среде, которая преобладает в моче тестируемых животных; у человека кристаллурия встречается редко, поскольку моча человека обычно имеет кислую реакцию. У макак-резус отмечалась кристаллурия без нефропатии после приема однократных пероральных доз, составляющих всего 5 мг/кг (примерно в 0,07 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела). После 6 мес в/в введения в дозе 10 мг/кг/сут нефропатологических изменений не отмечалось; однако нефропатия наблюдалась после введения доз 20 мг/кг/сут при той же продолжительности введения (примерно в 0,2 раза больше МРДЧ с учетом площади поверхности тела).

У собак ципрофлоксацин в дозах 3 и 10 мг/кг при быстрой в/в инъекции (15 с) вызывает выраженный гипотензивный эффект. Считается, что этот эффект связан с высвобождением гистамина, поскольку он частично устраняется пириламином — антагонистом гистамина. У макак-резус быстрая в/в инъекция также вызывает гипотензию, но эффект у этого вида непостоянен и менее выражен.

Сообщалось, что у мышей одновременное применение НПВС, таких как фенилбутазон и индометацин, и хинолонов усиливает стимуляцию ЦНС на фоне хинолонов.

Офтальмологическая токсичность, наблюдаемая у некоторых родственных веществ, не наблюдалась у животных, получавших ципрофлоксацин.

Клинические исследования

Осложненные инфекции мочевыводящих путей и пиелонефрит, эффективность у педиатрических пациентов

Ципрофлоксацин (в/в и/или перорально) сравнивали с цефалоспорином при лечении осложненных инфекций мочевыводящих путей и пиелонефрита у педиатрических пациентов в возрасте от 1 года до 17 лет (средний возраст (6±4) года). Исследование проводилось в США, Канаде, Аргентине, Перу, Коста-Рике, Мексике, Южной Африке и Германии. Продолжительность терапии составляла от 10 до 21 дня (средняя продолжительность лечения составляла 11 дней с диапазоном от 1 до 88 дней). Основная цель исследования заключалась в оценке безопасности для скелетно-мышечной и нервной систем.

Оценка клинического успеха лечения и бактериологической эрадикации исходного микроорганизма(ов) без присоединения новой инфекции или развития суперинфекции проводилась через 5–9 дней терапии (TOC-тест для контроля излечения).

В популяции пациентов «без нарушений протокола» (Per Protocol population) в соответствии с протоколом проводился подсчет колоний определенного возбудителя на исходном уровне, не было преждевременного прекращения лечения или последующего наблюдения (среди других критериев).

Легочная форма сибирской язвы у взрослых и в педиатрии

Сывороточные концентрации ципрофлоксацина, ассоциированные со статистически значимым улучшением выживаемости на модели легочной формы сибирской язвы у макак-резус, достигаются или превышают таковые у взрослых и детей при пероральном и в/в режимах дозирования. Фармакокинетика ципрофлоксацина у человека оценивалась в различных популяциях. Сmax в сыворотке крови, достигаемая в равновесном состоянии у взрослых, получавших ципрофлоксацин в дозе 500 мг перорально каждые 12 ч, составляет 2,97 мкг/мл и 4,56 мкг/мл после в/в введения в дозе 400 мг каждые 12 ч. Сmin в сыворотке крови в равновесном состоянии для обоих режимов составляет 0,2 мкг/мл. В исследовании с участием 10 педиатрических пациентов в возрасте от 6 до 16 лет Сmax в плазме крови составила 8,3 мкг/мл, а значения Сmin находились в диапазоне от 0,09 до 0,26 мкг/мл после 2 30-минутных в/в инфузий в дозе 10 мг/кг с интервалом 12 ч. После 2-й в/в инфузии пациентов перевели на пероральный прием в дозе 15 мг/кг каждые 12 ч, и Сmax составила 3,6 мкг/мл после начальной пероральной дозы. Данные о долгосрочной безопасности, включая влияние на хрящи, после применения ципрофлоксацина у педиатрических пациентов, ограничены. Достигаемые у людей концентрации ципрофлоксацина в сыворотке крови служат суррогатной конечной точкой, с достаточной вероятностью предсказывающей клиническую пользу и обеспечивающей основу для утверждения этого показания1.

Было проведено плацебо-контролируемое исследование у макак-резус, подвергшихся воздействию ингаляционной средней дозы 11 LD50 (≈5,5×105 спор (диапазон 5–30 LD50) B. anthracis. Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) ципрофлоксацина для штамма возбудителя сибирской язвы, использованного в этом исследовании, составляла 0,08 мкг/мл. У исследованных животных средние сывороточные концентрации ципрофлоксацина, достигнутые при ожидаемом Tmax (через 1 ч после приема дозы) после перорального приема до равновесного состояния, варьировали от 0,98 до 1,69 мкг/мл. Значения Сmin в равновесном состоянии через 12 ч после применения дозы варьировали от 0,12 до 0,19 мкг/мл2. Смертность от сибирской язвы среди животных, которые получали ципрофлоксацин перорально при 30-дневном режиме, начиная с 24 ч после экспозиции, была значительно ниже (1/9) по сравнению с группой плацебо (9/10) (p=0,001). Одно животное, получавшее ципрофлоксацин, умерло от сибирской язвы после 30-дневного периода приема3.

Для более 9300 человек было рекомендовано прохождение как минимум 60-дневного курса антибактериальной профилактики против возможной ингаляционной экспозиции B. anthracis в течение 2001 года. Ципрофлоксацин был рекомендован большинству из этих лиц для прохождения всего или части режима профилактики. Некоторым людям была проведена вакцинация против сибирской язвы или они были переведены на применение альтернативных антибактериальных ЛС. Ни у одного из тех, кто применял ципрофлоксацин или другие методы в качестве профилактического лечения, впоследствии не развилась легочная форма сибирской язвы. Число людей, которые получали ципрофлоксацин в качестве всей или части схемы постконтактной профилактики, неизвестно.

Чума

Плацебо-контролируемое исследование было проведено на животной модели у African green monkeys, подвергшихся воздействию средней ингаляционной дозы 110 LD50 (от 92 до 127 LD50) аэрозоля с Yersinia pestis (штамм CO92). МИК ципрофлоксацина для штамма Y. pestis, использованного в этом исследовании, составляла 0,015 мкг/мл. Значения Сmax ципрофлоксацина в сыворотке крови обезьян, достигнутые в конце однократной 60-минутной инфузии, составили (3,49±0,55), (3,91±0,58) и (4,03±1,22) мкг/мл на 2-й, 6-й и 10-й день лечения соответственно. Сmin (на 2-й, 6-й и 10-й день) были <0,5 мкг/мл. Животные были рандомизированы для получения либо 10-дневного режима в/в введения ципрофлоксацина в дозе 15 мг/кг, либо плацебо, начиная с того момента, когда у животных обнаруживалась лихорадка (температура тела превышала исходный уровень более чем на 1,5 °C в течение 2 ч), либо через 76 ч после заражения, в зависимости от того, что происходило скорее. Смертность в группе животных, получавших ципрофлоксацин, была значительно ниже (1/10) по сравнению с группой плацебо (2/2) (разница: 90%, точный ДИ 95%: от −99,8% до −5,8%). Одно умершее животное, получавшее ципрофлоксацин, не получило необходимую дозу ципрофлоксацина из-за отказа катетера для введения. Концентрация циркулирующего ципрофлоксацина у этого животного была ниже 0,5 мкг/мл во все тестируемые моменты времени. На 2-й день лечения культуральный посев стал отрицательным, но на 6-й день после начала лечения возобновилась бактериемия низкой степени. Конечный посев крови у этого животного был отрицательным4.

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном применении биодоступность составляет примерно 70%. Сmax в сыворотке крови достигается через 1–2 ч и составляет при приеме ципрофлоксацина в дозах 250, 500, 750 и 1000 мг 1,2; 2,4; 4,3 и 5,4 мкг/мл соответственно. Средние концентрации через 12 ч после приема ципрофлоксацина в дозах 250, 500 или 750 мг составляют 0,1; 0,2 и 0,4 мкг/мл соответственно. Концентрации в сыворотке возрастают пропорционально дозе при дозах до 1000 мг.

При приеме ципрофлоксацина внутрь в дозе 500 мг каждые 12 ч величина AUC эквивалентна таковой при в/в инфузии 400 мг в течение 60 мин каждые 12 ч. При приеме в дозе 750 мг каждые 12 ч величина AUC в равновесном состоянии эквивалентна таковой при в/в инфузии 400 мг, вводимой в течение 60 мин каждые 8 ч. При пероральном приеме в дозе 750 мг Cmax аналогична наблюдаемой при в/в введении в дозе 400 мг. При пероральном приеме в дозе 250 м каждые 12 ч AUC эквивалентна AUC, полученной при инфузии 200 мг каждые 12 ч.

Прием пищи (за исключением молочных продуктов) замедляет всасывание, но не изменяет Сmax и биодоступность.

Распределение. Связывание ципрофлоксацина с белками сыворотки крови составляет от 20 до 40%. После перорального применения ципрофлоксацин свободно распределяется в тканях и жидкостях организма. Концентрации в тканях часто превышают сывороточные концентрации как у мужчин, так и у женщин, особенно в тканях половых органов, включая простату. Ципрофлоксацин присутствует в активной форме в слюне, назальном и бронхиальном секрете, слизистой оболочке носовых пазух, мокроте, жидкости кожных волдырей, лимфе, перитонеальной жидкости, желчи и секрете предстательной железы. Ципрофлоксацин также обнаруживается в легких, коже, жировой ткани, мышцах, хрящах и костях. В спинномозговую жидкость проникает в небольшом количестве, где его концентрация составляет примерно 10% от Cmax в сыворотке крови. При пероральном приеме низкие уровни вещества были обнаружены в водянистой влаге и стекловидном теле глаза.

Метаболизм. После приема внутрь в моче человека было обнаружено 4 метаболита ципрофлоксацина, которые вместе составляют примерно 15%. Метаболиты проявляют антибактериальную активность, но менее активны, чем неизмененный ципрофлоксацин. Ципрофлоксацин является ингибитором метаболизма, опосредованного изоферментом CYP1A2. Совместное применение ципрофлоксацина с другими ЛС, метаболизируемыми преимущественно с участием CYP1A2, приводит к повышению концентрации этих ЛС в плазме крови и может привести к клинически значимым нежелательным явлениям при одновременном применении (см. «Взаимодействие», «Меры предосторожности»).

Выведение. Т1/2 из сыворотки крови при нормальной функции почек — примерно 4 ч. Примерно от 40 до 50% принимаемой внутрь дозы выводится с мочой в неизмененном виде. При пероральном приеме в дозе 250 мг концентрация ципрофлоксацина в моче обычно превышает 200 мкг/мл в течение первых 2 ч и составляет примерно 30 мкг/мл через 8–12 ч после приема. Почечный клиренс (примерно 300 мл/мин) превышает нормальную СКФ (120 мл/мин). Таким образом, активная канальцевая секреция, по-видимому, играет важную роль в элиминации. Совместное применение пробенецида с ципрофлоксацином приводит к снижению почечного клиренса ципрофлоксацина примерно на 50% и увеличению его концентрации в большом круге кровообращения.

Хотя после перорального применения концентрация ципрофлоксацина в желчи в несколько раз выше, чем в сыворотке крови, только небольшая часть дозы выводится с желчью в неизмененном виде и 1–2% — в виде метаболитов. Примерно от 20 до 35% выводится с фекалиями в течение 5 дней после приема. Это может быть следствием билиарного клиренса или трансинтестинального выведения.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пожилой возраст. Фармакокинетические исследования ципрофлоксацина при приеме внутрь (однократная доза) и в/в (однократная и многократная доза) показывают, что концентрации ципрофлоксацина в плазме крови выше у пожилых людей (старше 65 лет) по сравнению с молодыми людьми. Хотя Cmax увеличивается с 16 до 40%, увеличение средней AUC составляет примерно 30% и может быть, по крайней мере частично, связано со снижением почечного клиренса у пожилых людей. Т1/2 у пожилых людей увеличивается незначительно (≈20%). Эти различия не считаются клинически значимыми.

Нарушение функции почек. У пациентов со сниженной функцией почек Т1/2 немного увеличивается. Может потребоваться корректировка дозы.

Нарушение функции печени. В предварительных исследованиях у пациентов со стабильным хроническим циррозом печени значительных изменений фармакокинетики ципрофлоксацина не наблюдалось. Фармакокинетика ципрофлоксацина у пациентов с острой печеночной недостаточностью до конца не изучена.

Педиатрия. В исследовании у 16 детей в возрасте от 4 мес до 7 лет после однократного перорального приема ципрофлоксацина в виде суспензии в дозе 10 мг/кг значения Сmax и AUC не зависели от возраста. Зависимости от возраста и заметного увеличения значений Сmax и AUC при многократном применении (доза 10 мг/кг 3 раза в сутки) не наблюдалось. У 10 детей с тяжелым сепсисом в возрасте менее 1 года значение Сmax составляло 6,1 мг/л (диапазон от 4,6 до 8,3 мг/л) после инфузии продолжительностью 1 ч в дозе 10 мг/кг, а у 10 детей в возрасте от 1 до 5 лет — 7,2 мг/л (диапазон от 4,7 до 11,8 мг/л).

Значения AUC в соответствующих возрастных группах составили 17,4 (диапазон от 11,8 до 32 мг·ч/л) и 16,5 мг·ч/л (диапазон от 11 до 23,8 мг·ч/л). Эти значения соответствуют диапазону, о котором сообщается у взрослых пациентов при применении терапевтических доз ципрофлоксацина. На основании популяционного фармакокинетического анализа у детей с различными инфекциями, предполагаемый средний T1/2 составляет приблизительно 4–5 ч.

Неосложненные и осложненные инфекции, вызванные чувствительными к

ципрофлоксацину микроорганизмами.

Для взрослых пациентов

• Инфекции дыхательных путей. Ципрофлоксацин рекомендуется назначать при

пневмониях, вызванных Klebsiella spp., Enterobacter spp., Proteus spp., Esherichia coli,

Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Legionella spp. и

стафилококками;

• инфекции среднего уха (средний отит), особенно если эти инфекции вызваны

грамотрицательными микроорганизмами, включая Pseudomonas aeruginosa;

• инфекции глаз;

• инфекции почек и/или осложненные инфекции мочевыводящих путей;

• инфекции половых органов, включая аднексит, гонорею, простатит;

• инфекции брюшной полости (бактериальные инфекции желудочно-кишечного тракта,

желчевыводящих путей, перитонит);

• инфекции кожи и мягких тканей;
• инфекции костей и суставов;
• сепсис;

• инфекции или профилактика инфекций у пациентов со сниженным иммунитетом

(пациенты, принимающие иммунодепрессанты, или пациенты с нейтропенией);

• селективная деконтаминация кишечника у пациентов со сниженным иммунитетом;

• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus

anthracis);

• профилактика инвазивных инфекций, вызванных Neisseria meningitides.

Для лечения следующих инфекционно-воспалительных заболеваний ципрофлоксацин

может применяться только в качестве альтернативы другим противомикробным

препаратам:

• острый синусит;

• неосложненные инфекции мочевыводящих путей.

Необходимо принимать во внимание действующие официальные руководства о правилах

применения антибактериальных средств.

Дети 

• Лечение осложнений, вызванных Pseudomonas aeruginosa у детей с муковисцидозом

легких от 5 до 17 лет;

• профилактика и лечение легочной формы сибирской язвы (инфицирование Bacillus

anthracis) от 3 до 18 лет (для данной лекарственной формы).

Применение ципрофлоксацина у детей должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным побочным действием на суставы и околосуставные ткани

Применение ципрофлоксацина противопоказано при беременности и в период грудного вскармливания. Безопасность применения ципрофлоксацина у беременных не установлена.

Однако на основании результатов исследований на животных нельзя полностью исключить вероятность неблагоприятного воздействия на суставные хрящи новорожденных, в связи с этим ципрофлоксацин не должен назначаться беременным женщинам. В ходе исследований на животных тератогенного действия (мальформаций) установлено не было.

Ципрофлоксацин выделяется в грудное молоко. Из-за потенциального риска повреждения суставных хрящей новорожденных, ципрофлоксацин не должен назначаться кормящим женщинам.

Применение у детей

Применение ципрофлоксацина противопоказано у детей до 3 лет (для данной лекарственной формы и дозировки). Ципрофлоксацин не рекомендуется применять у детей

до 18 лет для лечения других инфекционных заболеваний, кроме лечения осложнений муковисцидоза легких (у детей от 5 до 17 лет), вызванных Pseudomonas aeruginosa, и для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или

доказанного инфицирования Bacillus anthracis). Применение ципрофлоксацина у детей 9 должно быть начато только после оценки соотношения польза/риск в связи с возможным

побочным действием на суставы и околосуставные ткани.

С осторожностью

При заболеваниях центральной нервной системы: эпилепсия, снижение порога судорожной готовности (или судорожные припадки в анамнезе), выраженный атеросклероз сосудов головного мозга, нарушение мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт; психических заболеваниях (депрессия, психоз); выраженная почечная и/или печеночная недостаточность, поражение сухожилий при ранее проводившемся лечении хинолонами; повышенный риск удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, синдром врожденного удлинения интервала QT, заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), электролитный дисбаланс (например, при гипокалиемии, гипомагниемии)); одновременное применение лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT (в т.ч. антиаритмические IA и III классов, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики);

одновременное применение с ингибиторами изофермента CYP450 1A2 (в том числе теофиллин, метилксантин, кофеин, дулоксетин, клозапин, ропинирол, оланзапин,

агомелатин); миастения gravis; дефицит глукозо-6-фофсфатдегидрогеназы; применение у пациентов пожилого возраста; у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и/или расслоением аорты или при

наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризмы аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса

сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз) (см. раздел «Особые указания»).

Повышенная чувствительность к ципрофлоксацину или другим препаратам из группы

фторхинолонов, а также к вспомогательным веществам (см. раздел «Состав»).

• Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина из-за клинически

значимых побочных эффектов (гипотензия, сонливость), связанных с увеличением

концентрации тизанидина в плазме крови (см. раздел «Взаимодействие с другими

лекарственными препаратами»).

• Детский возраст до 3 лет (для данной лекарственной формы и дозировки).

• Беременность.

• Период грудного вскармливания.

Перечисленные ниже нежелательные реакции классифицированы следующим образом:

«очень часто» (≥ 10), «часто» (от ≥1/100 до < 1/10), «нечасто» (от ≥1/1000 до < 1/100),

«редко» (от ≥1/10 000 до < 1/1000), «очень редко» (≤ 10000), «частота неизвестна».

Нежелательные реакции, которые были зафиксированы только в ходе постмаркетинговых

наблюдений, и частота которых не оценивалась, обозначены «частота неизвестна».

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто: микотические суперинфекции.

Редко: псевдомембранозный колит (в очень редких случаях с возможным летальным

исходом)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: эозинофилия.

Редко: лейкопения, анемия, нейтропения, лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитемия.

Очень редко: гемолитическая анемия, агранулоцитоз, панцитопения (угрожающая жизни),

угнетение костного мозга (угрожающее жизни).

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: аллергические реакции, аллергический отек/ ангионевротический отек.

Очень редко: анафилактические реакции, анафилактический шок (угрожающий жизни),

сывороточная болезнь.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Частота неизвестна: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: снижение аппетита и количества принимаемой пищи.

Редко: гипергликемия, гипогликемия.

Частота неизвестна: тяжелая гипогликемия, вплоть до развития гипогликемической

комы, особенно у пожилых пациентов, пациентов с сахарным диабетом, принимающих

пероральные гипогликемические препараты или инсулин.

Нарушения психики

Нечасто: психомоторная гиперактивность/ ажитация.

Редко: спутанность сознания и дезориентация, тревожность, нарушение сновидений

(ночные кошмары), депрессия (усиление поведения с целью самоповреждения, такое как

суицидальные поступки/ мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид),

галлюцинации.

Очень редко: психотические реакции (усиление поведения с целью самоповреждения, такое

как суицидальные поступки/ мысли, а также попытка суицида или удавшийся суицид).

Частота неизвестна: нарушения внимания, нервозность, нарушение памяти, делирий.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, головокружение, нарушение сна, нарушения вкуса.

Редко: парестезии и дизестезии, гипестезии, тремор, судороги (включая приступы

эпилепсии), вертиго.

Очень редко: мигрень, нарушение координации движений, нарушение обоняния,

гиперестезия, внутричерепная гипертензия (мозговая псевдотуморозная симптоматика).

Частота неизвестна: периферическая нейропатия и полинейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: расстройства зрения.

Очень редко: нарушение цветового восприятия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко: шум в ушах, потеря слуха.

Очень редко: нарушения слуха.

Нарушения со стороны сердца

Редко: тахикардия.

Частота неизвестна: удлинение интервала QT, желудочковые аритмии (в том числе типа «пируэт»)*.

Нарушения со стороны сосудов

Редко: вазодилатация, снижение артериального давления, обмороки.

Очень редко: васкулит.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: нарушения дыхания (включая бронхоспазм).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боль в животе, диспепсия, метеоризм.

Очень редко: панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» трансаминаз, повышение концентрации билирубина.

Редко: нарушения функции печени, желтуха, гепатит (неинфекционный).

Очень редко: некроз тканей печени (в крайне редких случаях прогрессирующий до угрожающей жизни печеночной недостаточности).

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, зуд, крапивница.

Редко: фотосенсибилизация, образование волдырей.

Очень редко: петехии, мультиформная эритема малых форм, узловатая эритема, синдром

Стивенса-Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), в том числе потенциально угрожающий жизни; синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), в том числе потенциально угрожающий жизни.

Частота неизвестна: острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: артралгия.

Редко: миалгия, артрит, повышение мышечного тонуса, мышечные судороги.

Очень редко: мышечная слабость, тендинит, разрыв сухожилий (преимущественно ахилловых), обострение симптомов миастении.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: нарушения функции почек.

Редко: почечная недостаточность, гематурия, кристаллурия, тубулоинтерстициальный нефрит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто: болевой синдром неспецифической этиологии, общее недомогание, лихорадка.

Редко: отеки, потливость (гипергидроз).

Очень редко: нарушение походки.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Нечасто: повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Редко: изменение содержания протромбина, повышение активности амилазы.

Частота неизвестна: повышение МНО (у пациентов, получающих антагонисты витамина К).

*чаще у пациентов, имеющих предрасположенность к развитию удлинения интервала QT.

Частота развития следующих нежелательных реакций при внутривенном введении и при

применении ступенчатой терапии ципрофлоксацином (при внутривенном введении препарата с последующим его приемом внутрь) выше, чем при приеме препарата внутрь:

часто - рвота, повышение активности «печеночных» трансаминаз, сыпь;

нечасто - тромбоцитопения, тромбоцитемия, спутанность сознания и дезориентация,

галлюцинации, парестезии и дизестезии, судороги, вертиго, нарушения зрения, потеря

слуха, тахикардия, вазодилатация, снижение артериального давления, обратимые нарушения функции печени, желтуха, почечная недостаточность, отеки;

редко - панцитопения, депрессия костного мозга, анафилактический шок, психотические

реакции, мигрень, нарушения обоняния, нарушения слуха, васкулит, панкреатит, некроз тканей печени, петехии, разрыв сухожилий.

Дети

У детей часто сообщалось о развитии артропатий.

Частота артропатии (артралгия, артрит), указанная выше, основана на клинических исследованиях у взрослых пациентов. У детей частота проявления артропатии оценивается как частая.

Лекарственные препараты, вызывающие удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина, как и других фторхинолонов, пациентам, получающим лекарственные препараты, вызывающие

удлинение интервала QT (например, антиаритмические препараты класса I А или класса III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики) (см. раздел «Особые указания»).

Образование хелатных соединений

Одновременный прием таблетированных форм ципрофлоксацина и катионсодержащих препаратов, минеральных добавок, содержащих кальций, магний, алюминий, железо,

сукральфата, антацидов, полимерных фосфатных соединений (таких как севеламер, карбонат лантана) и препаратов с большой буферной емкостью (таких как таблетки

диданозина), содержащих магний, алюминий или кальций, снижает всасывание ципрофлоксацина. В таких случаях ципрофлоксацин следует принимать либо за 1-2 часа до,

либо через 4 часа после приема этих препаратов.

Это ограничение не относится к лекарственным препаратам, принадлежащим к классу

блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов.

Прием пищи и молочных продуктов

Следует избегать одновременного применения ципрофлоксацина и молочных продуктов или напитков, обогащенных минералами (например, молоко, йогурт, обогащенный кальцием апельсиновый сок), поскольку при этом всасывание ципрофлоксацина может

уменьшаться. Однако кальций, входящий в состав других пищевых продуктов, существенно не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Метоклопрамид

Метоклопрамид ускоряет всасывание ципрофлоксацина (при приеме внутрь), что приводит к более короткому времени достижения максимальных концентраций ципрофлоксацина в плазме. Влияния на биодоступность ципрофлоксацина обнаружено не было.

Омепразол

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих омепразол, может отмечаться незначительное снижение максимальной концентрации препарата в плазме и уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время».

Теофиллин

Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих теофиллин, может вызвать нежелательное повышение концентрации теофиллина в плазме крови и,

соответственно, возникновение теофиллин-индуцированных неблагоприятных явлений; в очень редких случаях эти неблагоприятные явления могут быть угрожающими для жизни

пациента. Если одновременное применение этих двух препаратов неизбежно, то рекомендуется проводить постоянный контроль концентрации теофиллина в плазме крови и, если необходимо, снизить дозу теофиллина (см. раздел «Особые указания», цитохром Р450).

Другие производные ксантина

Одновременное применение ципрофлоксацина и кофеина или пентоксифиллина (окспентифиллин) может приводить к увеличению концентрации производных ксантина в сыворотке крови.

Нестероидные противовоспалительные препараты

Сочетание очень высоких доз хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы) и некоторых не-стероидных противовоспалительных препаратов (исключая ацетилсалициловую кислоту) может провоцировать судороги.

Циклоспорин

При одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих циклоспорин, наблюдалось кратковременное преходящее повышение концентрации креатинина в плазме крови. В таких случаях необходимо два раза в неделю определять

концентрацию креатинина в крови.

Пероральные гипогликемические средства

При одновременном применении ципрофлоксацина и пероральных гипогликемических средств, главным образом, препаратов сульфанилмочевины (например, глибенкламида, глимепирида), развитие гипогликемии предположительно обусловлено усилением действия пероральных гипогликемических средств (см. раздел «Побочное действие»).

Пробенецид

Пробенецид замедляет скорость выведения ципрофлоксацина почками. Одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих пробенецид, приводит к повышению концентрации ципрофлоксацина в плазме крови.

Фенитоин18

При одновременном применении ципрофлоксацина и фенитоина наблюдалось изменение (повышение или понижение) содержания фенитоина в плазме крови. Во избежание

ослабления противосудорожного эффекта фенитоина вследствие снижения его концентрации, а также для предотвращения нежелательных явлений, связанных с передозировкой фенитоином при прекращении приема ципрофлоксацина, рекомендуется

осуществлять контроль за терапией фенитоином у пациентов, принимающих оба препарата, включая определение содержания фенитоина в плазме крови в течение всего периода

одновременного применения обоих препаратов и непродолжительное время после завершения комбинированной терапии.

Метотрексат

При одновременном применении метотрексата и ципрофлоксацина может замедляться почечно-канальцевый транспорт метотрексата, что может сопровождаться повышением концентрации метотрексата в плазме крови. При этом может увеличиваться вероятность развития побочных эффектов метотрексата. В связи с этим за пациентами, получающими одновременную терапию метотрексатом и ципрофлоксацином, должно быть установлено тщательное наблюдение.

Тизанидин

В результате клинического исследования с участием здоровых добровольцев при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, выявлено увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови: увеличение максимальной концентрации (Сmах) в 7 раз (от 4 до 21 раза), увеличение показателя AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») в 10 раз (от 6 до 24 раз). Увеличение концентрации тизанидина в сыворотке крови может вызвать снижение артериального давления и сонливость. Таким образом, одновременное применение ципрофлоксацина и препаратов, содержащих тизанидин, противопоказано.

Дулоксетин

В ходе проведения клинических исследований было показано, что одновременное

применение дулоксетина и мощных ингибиторов изофермента CYP450 1А2 (таких как флувоксамин), может привести к увеличению AUC и Сmах дулоксетина. Несмотря на отсутствие клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, можно предвидеть вероятность подобного взаимодействия при одновременном применении ципрофлоксацина и дулоксетина.

Ропинирол

Одновременное применение ропинирола и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к увеличению Сmах и AUC ропинирола на 60 и 84%19 соответственно. Следует контролировать неблагоприятные эффекты ропинирола во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени после

завершения комбинированной терапии.

Лидокаин

В исследовании на здоровых добровольцах было установлено, что одновременное применение препаратов, содержащих лидокаин, и ципрофлоксацина, умеренного ингибитора изофермента CYP450 1А2, приводит к снижению клиренса лидокаина на 22%

при его внутривенном введении. Несмотря на хорошую переносимость лидокаина при

одновременном применении с ципрофлоксацином, возможно усиление побочных эффектов вследствие взаимодействия (см. раздел «Особые указания», Цитохром Р450).

Клозапин

При одновременном применении клозапина и ципрофлоксацина в дозе 250 мг в течение 7 дней, наблюдалось увеличение сывороточных концентраций клозапина и N-десметилклозапина на 29% и 31% соответственно. Следует контролировать состояние

пациента и при необходимости проводить коррекцию режима дозирования клозапина во время его совместного применения с ципрофлоксацином и в течение короткого времени

после завершения комбинированной терапии (см. раздел «Особые указания», Цитохром Р450).

Силденафил

При одновременном применении у здоровых добровольцев ципрофлоксацина в дозе 500 мг

и силденафила в дозе 50 мг, отмечалось увеличение Сmах и AUC силденафила в 2 раза. В связи с этим применение данной комбинации возможно только после оценки соотношения польза/риск.

Агомелатин

В ходе клинических исследований было продемонстрировано, что флувоксамин, являясь сильным ингибитором изофермента CYP450 1A2, заметно ингибирует метаболизм

агомелатина, что приводит к увеличению воздействия агомелатина в 60 раз. Хотя нет никаких клинических данных о возможном взаимодействии с ципрофлоксацином, умеренным ингибитором CYP450 1A2, при одновременном приеме агомелатина и ципрофлоксацина можно ожидать аналогичных эффектов.

Золпидем

При одновременном применении золпидема и ципрофлоксацина возможно повышение концентрации золпидема в плазме крови. Одновременное применение препаратов, содержащих данные вещества, не рекомендуется.

Антагонисты витамина К

Совместное применение ципрофлоксацина и антагонистов витамина К (например,

варфарина, аценокумарола, фенпрокумона, флуиндона) может приводить к усилению их антикоагулянтного действия. Величина этого эффекта может изменяться в зависимости от

сопутствующих инфекций, возраста и общего состояния пациента, поэтому сложно оценить

влияние ципрофлоксацина на увеличение MHO (международное нормализованное отношение). Следует достаточно часто контролировать MHO во время совместного

применения ципрофлоксацина и антагонистов витамина К, а также в течение короткого времени после завершения комбинированной терапии.

Таблетки следует принимать внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости.

Если препарат применяется натощак, активная субстанция всасывается быстрее. В этом случае таблетки не следует запивать молочными продуктами или напитками, обогащенными кальцием (например, молоко, йогурт, соки с повышенным содержанием

кальция). Кальций, содержащийся в обычной пище, не влияет на всасывание ципрофлоксацина.

Если из-за тяжести состояния или по иным причинам пациент лишен возможности принимать таблетки, ему рекомендуется проводить парентеральную терапию инфузионным раствором ципрофлоксацина, а после улучшения состояния перейти на прием таблетированной формы препарата.

При отсутствии других назначений рекомендуется соблюдать следующий режим дозирования:

Взрослые

Таблица 1. Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин-Тева

Режим дозирования у пациентов пожилого возраста (после 65 лет)

Показания

Суточная доза

ципрофлоксацина (мг)

Инфекции дыхательных путей (в зависимости

от тяжести инфекции и состояния пациента)

от 2×500 мг до 2×750 мг

Инфекции мочеполовой системы:

- острые, неосложнённые

от 2×250 мг до 2×500 мг

- цистит у женщин (до менопаузы)

1×500 мг

- осложненные

от 2×500 мг до 2×750 мг

- аднексит, простатит, орхит, эпидидимит

от 2×500 мг до 2×750 мг

Гонорея

- экстрагенитальная

1×500 мг

- острая, неосложненная

Диарея

2×500 мг

Другие инфекции (см. раздел «Показания к

применению»)

2×500 мг

Особо тяжелые, представляющие угрозу

жизни, в т.ч.

- стрептококковая пневмония

- рецидивирующие инфекции при

муковисцидозе легких

- инфекции костей и суставов

- септицемия

- перитонит

В особенности при наличии Pseudomonas,

Staphylococcus или Streptococcus

2×750 мг

Легочная форма сибирской язвы (лечение и

профилактика)

2×500 мг

Профилактика инвазивных инфекций,

вызванных Neisseria meningitidis

1×500 мг11

Пациентам пожилого возраста следует назначать более низкие дозы ципрофлоксацина в

зависимости от тяжести заболевания и показателя клиренса креатинина.

Дети и подростки

Продолжительность лечения

Для лечения осложнений муковисцидоза легких, вызванных Pseudomonas aeruginosa (у детей от 5 до 17 лет) продолжительность терапии составляет 10-14 дней.

Режим дозирования

Таблица 2. Рекомендуемая суточная доза препарата Ципрофлоксацин-Тева

Показания

Суточная доза ципрофлоксацина (мг)

Инфекции при фиброзно-кистозной дегенерации (муковисцидозе)

2×20 мг/кг массы тела (максимальная доза 750 мг)

Легочная форма сибирской язвы

(постконтактное воздействие)

2×15 мг/кг массы тела (максимальная доза

500 мг)

Режим дозирования при легочной форме сибирской язвы (лечение и профилактика) см.

таблицу 1 и таблицу 2

Прием препарата следует начинать сразу после предполагаемого или подтвержденного инфицирования.

Общая продолжительность приема ципрофлоксацина при легочной форме сибирской язвы составляет 60 дней.

Режим дозирования при нарушениях функции почек или печени у взрослых

Таблица 3. Рекомендуемые дозы для пациентов с почечной недостаточностью

Клиренс креатинина (мл /

мин / 1,73 м2 )

Креатинин плазмы

(мг/100 мл)

Максимальная суточная доза

ципрофлоксацина при

пероральном приеме

от 30 до 60

от 1,4 до 1,9

максимально 1000 мг

ниже 30 > 2,0

максимально 500 мг

Пациенты с почечной недостаточностью на гемодиализе

1. При клиренсе креатинина от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2 (умеренная почечная

недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 1,4 до 1,9 мг/100 мл

максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 1000 мг в

сутки.

2. При клиренсе креатинина 30 мл/мин/1,73 м2 и менее (тяжелая почечная

недостаточность) или его концентрации в плазме крови от 2 мг/100 мл или более,

максимальная пероральная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг в

сутки. В дни проведения гемодиализа ципрофлоксацин принимают после

осуществления процедуры.12

Амбулаторные пациенты с почечной недостаточностью, находящиеся на

непрерывном перитонеальном диализе

Максимальная суточная доза ципрофлоксацина должна составлять 500 мг (1 таблетка

препарата Ципрофлоксацин-Тева по 500 мг или 2 таблетки препарата Ципрофлоксацин-

Тева по 250 мг).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Пациенты с почечной и печеночной недостаточностью

Режим дозирования аналогичен описанному в пунктах 1 и 2.

Дети с почечной недостаточностью и/или нарушениями функции печени

Режим дозирования у детей с нарушениями функций почек и печени изучен не был.

Продолжительность терапии

Продолжительность лечения зависит от тяжести заболевания, клинического и

бактериологического контроля. Важно продолжать лечение систематически, не менее 3

дней после исчезновения лихорадки или других клинических симптомов.

Средняя продолжительность лечения:

- 1 день при острой неосложненной гонорее и цистите;

- до 7 дней при инфекциях почек, мочевыводящих путей, органов брюшной полости;

- весь период нейтропении у пациентов с ослабленным иммунитетом;

- не более 2 месяцев при остеомиелите;

- от 7 до 14 дней при других инфекциях.

При инфекциях, вызванных Streptococcus spp., из-за риска поздних осложнений, лечение должно продолжаться не менее 10 дней.

При инфекциях, вызванных Chlamydia spp., лечение также следует продолжать не менее 10 дней.

Лечение: специфический антидот неизвестен.

Необходимо тщательно контролировать состояние больного, сделать промывание желудка, проводить обычные меры неотложной помощи, обеспечить достаточное поступление жидкости.

С помощью гемо- или перитонеального диализа может быть выведено лишь незначительное (менее 10%) количество препарата.

Тяжелые инфекции, стафилококковые инфекции и инфекции, обусловленные грамположительными и анаэробными бактериями

При лечении тяжелых инфекций, стафилококковых инфекций и инфекций, обусловленных анаэробными бактериями, ципрофлоксацин следует использовать в комбинации с соответствующими антибактериальными средствами.

Инфекции, обусловленные Streptococcus pneumoniae

Ципрофлоксацин не рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных Streptococcus pneumoniae, из-за его ограниченной эффективности в отношении возбудителя.

Инфекции половых путей

При генитальных инфекциях, предположительно вызванных штаммами Neisseria gonorrhoeae, устойчивыми к фторхинолонам, следует учитывать информацию о локальной резистентности к ципрофлоксацину и подтверждать чувствительность возбудителя лабораторными тестами.

Инфекции мочевыводящих путей

Устойчивость к фтрохинолонам Escherichia coli, наиболее распространенного патогенного микроорганизма, вызывающего инфекции мочевыводящих путей, варьируется в зависимости от региона РФ. При назначении рекомендуется принимать во внимание локальную распространенность резистентности Escherichia coli к фторхинолонам.

Нарушения со стороны сердца

Ципрофлоксацин оказывает влияние на удлинение интервала QT (см. раздел «Побочное действие»). Учитывая, что для женщин характерна большая средняя продолжительность интервала QT по сравнению с мужчинами, они более чувствительны к препаратам, вызывающим удлинение интервала QT. У пожилых пациентов также отмечается повышенная чувствительность к действию препаратов, вызывающих удлинение интервала

1. Следует с осторожностью использовать ципрофлоксацин в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT (например, антиаритмическими препаратами классов IА и III, трициклическими антидепрессантами, макролидами и антипсихотическими препаратами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»)) или у пациентов с повышенным риском удлинения интервала QT или развития аритмии типа «пируэт» (например, с врожденным синдромом удлинения интервала QT, некорректированным дисбалансом электролитов, таким как гипокалиемия или гипомагниемия, а также с такими заболеваниями сердца, как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия).

Применение у детей

Было установлено, что ципрофлоксацин, как и другие препараты этого класса, вызывает артропатию крупных суставов у животных. При анализе существующих на сегодняшний день данных о безопасности применения ципрофлоксацина у детей до 18 лет, большинство из которых имеют муковисцидоз легких, не установлено связи между повреждением хряща или суставов и приемом препарата. Не рекомендуется использовать ципрофлоксацин у детей для лечения других заболеваний, кроме лечения осложнений муковисцидоза легких (у детей от 5 до 17 лет), связанных с Pseudomonas aeruginosa и для лечения и профилактики легочной формы сибирской язвы (после предполагаемого или доказанного инфицирования Bacillus anthracis).

Гиперчувствительность

Иногда уже после приема первой дозы ципрофлоксацина может развиться гиперчувствительность к препарату (см. раздел «Побочное действие»), в том числе аллергические реакции, о чем следует немедленно сообщить лечащему врачу. В редких случаях после первого применения могут возникнуть анафилактические реакции вплоть до анафилактического шока. В этих случаях применение ципрофлоксацина следует немедленно прекратить и провести соответствующее лечение.

Желудочно-кишечный тракт

При возникновении во время или после лечения ципрофлоксацином тяжелой и длительной диареи следует исключить диагноз псевдомембранозного колита, который требует немедленной отмены препарата и назначения соответствующего лечения (ванкомицин внутрь в дозе 250 мг 4 раза в сутки). В данной ситуации противопоказано применение препаратов, подавляющих перистальтику кишечника.

Гепатобилиарная система

При применении ципрофлоксацина отмечались случаи некроза печени и жизнеугрожающей печеночной недостаточности. При наличии следующих признаков заболевания печени, таких как анорексия, желтуха, темная моча, зуд, болезненный живот - прием ципрофлоксацина следует прекратить (см. раздел «Побочное действие»).

У пациентов, принимающих ципрофлоксацин и перенесших заболевание печени, может наблюдаться временное повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы или холестатическая желтуха.

Опорно-двигательный аппарат

Пациентам с тяжелой миастенией следует применять ципрофлоксацин с осторожностью, так как возможно обострение симптомов.

При первых признаках тендинита (болезненный отек в области сустава, воспаление) применение ципрофлоксацина следует прекратить, исключить физические нагрузки, т.к. существует риск разрыва сухожилия, а также проконсультироваться с врачом.

При приеме ципрофлоксацина могут отмечаться случаи тендинита и разрыва сухожилий (преимущественно ахиллового сухожилия) иногда билатерально, уже в течение первых 48 часов после начала терапии. Воспаление и разрыв сухожилия могут возникнуть даже через несколько месяцев после прекращения лечения ципрофлоксацином. У пациентов пожилого возраста, пациентов с почечной недостаточностью, пациентов после трансплантации органов, одновременно получающих лечение кортикостероидами, существует повышенный риск возникновения тендинопатии.

Ципрофлоксацин следует применять с осторожность у пациентов, имеющих в анамнезе указания на заболевания сухожилий, связанные с приемом хинолонов.

Нервная система

Ципрофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может провоцировать судороги и снижать порог судорожной готовности. Пациентам с эпилепсией и перенесшим заболевания ЦНС (например, снижение порога судорожной готовности, судорожные припадки в анамнезе, нарушения мозгового кровообращения, органические поражения головного мозга или инсульт) в связи с угрозой развития побочных реакций со стороны ЦНС, ципрофлоксацин следует применять только в тех случаях, когда ожидаемый клинический эффект превосходит возможный риск развития побочного действия препарата.

При применении ципрофлоксацина сообщалось о случаях развития эпилептического статуса (см. раздел «Побочное действие»).

При возникновении судорог применение препарата следует прекратить.

Психические реакции могут возникнуть даже после первого применения фторхинолонов, включая ципрофлоксацин. В редких случаях депрессия или психотические реакции могут прогрессировать до суицидальных мыслей и суицидальных  завершенных (см. раздел «Побочное действие»). В случае развития любых побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, необходимо немедленно отменить препарат Ципрофлоксацин-Тева и начать

соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно.

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, отмечались случаи сенсорной или сенсомоторной полинейропатии, гипестезии, дизестезии или слабости. При возникновении таких симптомов как боль, жжение, покалывание, онемение, слабость, пациентам следует проинформировать врача, прежде чем продолжить применение препарата.

Кожные покровы

При приеме ципрофлоксацина может возникнуть реакция фотосенсибилизации, поэтому пациентам следует избегать контакта с прямыми солнечными лучами и УФ-светом.

Лечение следует прекратить, если наблюдаются симптомы фотосенсибилизации (например, изменение кожных покровов напоминает солнечные ожоги, см. раздел «Побочное действие»).

Цитохром Р450

Известно, что ципрофлоксацин является умеренным ингибитором изоферментов CYP450 1А2. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ципрофлоксацина и препаратов, метаболизируемых данными ферментами, таких как теофиллин,

метилксантин, кофеин, дулоксетин, ропинирол, клозапин, оланзапин, агомелатин - так как увеличение концентрации этих препаратов в сыворотке крови, обусловленное

ингибированием их метаболизма ципрофлоксацином, может вызвать специфические нежелательные реакции. Одновременное применение ципрофлоксацина и тизанидина противопоказано.

Во избежание развития кристаллурии недопустимо превышение рекомендованной суточной дозы, необходимо также достаточное потребление жидкости и поддержание кислой реакции мочи.

В условиях in vitro ципрофлоксацин может мешать бактериологическому исследованию Mycobacterium tuberculosis, подавляя ее рост, что может приводить к ложноотрицательным

результатам при диагностике данного возбудителя у пациентов, принимающих ципрофлоксацин.

Дисгликемия

Как и в случае с другими фторхинолонами, при применении ципрофлоксацина возможно изменение концентрации глюкозы в крови, включая гипо- и гипергликемию. На фоне терапии

ципрофлоксацином дисгликемия чаще может возникать у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными

гипогликемическими препаратами (например, препаратами сульфонилмочевины) или инсулином. При применении ципрофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития

гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение ципрофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от

фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения ципрофлоксацином у пациентов пожилого возраста, у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Аневризма и расслоение аорты

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты после приема фторхинолонов, особенно у пациентов пожилого возраста.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты в семейном анамнезе или у пациентов с диагностированной аневризмой

аорты и/или расслоением аорты или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию аневризме аорты или расслоения аорты (например, синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса сосудистого типа, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, атеросклероз).

В случае внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Влияние на способность управлять транспортными средствами,механизмами

Фторхинолоны, включая ципрофлоксацин, могут нарушать способность пациентов управлять автомобилем и заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, вследствие влияния на ЦНС.